Estudo da UCSD identifica CgA como interruptor na Alzheimer assintomática (ASYMAD)

As alterações cerebrais associadas à doença de Alzheimer costumam resultar numa perda grave de memória e de capacidades cognitivas - mas nem sempre.

Um novo estudo liderado por uma equipa da Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD) ajuda agora a clarificar o motivo.

Alzheimer assintomática (ASYMAD) e resiliência cognitiva

Com base em investigação pós-morte do cérebro, estima-se que cerca de 20 a 30 por cento dos adultos mais velhos tenham doença de Alzheimer assintomática (ASYMAD). Nestes casos, o cérebro apresenta a acumulação típica de proteínas amiloide-beta e tau mal dobradas, mas sem efeitos mentais prejudiciais.

"Mesmo quando o cérebro mostra sinais claros de Alzheimer, algumas pessoas mantêm-se mentalmente apuradas", afirma o cientista médico da UCSD Sushil Mahata.

No novo estudo com ratos, Mahata e colegas identificaram um interruptor molecular que poderá ser responsável por estabelecer a ligação entre as placas de amiloide-beta e os emaranhados de tau e o declínio cognitivo.

Embora os resultados ainda precisem de confirmação adicional em doentes humanos com Alzheimer, representam um avanço importante na compreensão da ASYMAD e podem apoiar o desenvolvimento de tratamentos que visem os sintomas da doença.

"Este trabalho estabelece uma estrutura mecanicista bem fundamentada para estudar a resiliência cognitiva na doença de Alzheimer e fornece uma plataforma escalável para investigar vias protetoras específicas do sexo, identificar biomarcadores precoces da trajetória da doença e permitir o desenvolvimento de estratégias terapêuticas preventivas orientadas por mecanismos", escrevem os investigadores no artigo publicado.

Impressão digital genética e o papel da cromogranina A (CgA)

Para dar início ao trabalho, os investigadores aplicaram uma técnica de varrimento apoiada por IA a pontos de dados genéticos que abrangiam milhares de amostras de cérebro humano obtidas pós-morte - de pessoas que faleceram com e sem doença de Alzheimer.

A partir daí, a equipa reuniu um conjunto de cerca de 40 genes que, em conjunto, formavam uma "impressão digital" de Alzheimer. Essa impressão digital foi usada para avaliar tanto ratos de laboratório saudáveis como ratos criados para desenvolver patologia cerebral semelhante à do Alzheimer.

Os testes em ratos confirmaram que a impressão digital conseguia diferenciar esses grupos, mas também trouxeram à luz um resultado adicional.

Com recurso a um modelo baseado em IA, os investigadores apontaram a proteína cromogranina A (CgA) como um motor central dentro desta rede genética. Quando criaram ratos sem a proteína CgA, os animais continuaram a desenvolver as marcas biológicas características do Alzheimer, mas sem apresentar sintomas.

A CgA participa na comunicação entre células cerebrais, e já havia suspeitas de que pudesse influenciar a progressão do Alzheimer. Estas descobertas sugerem agora que poderá ser, na realidade, determinante no Alzheimer assintomático.

Diferenças entre sexos e próximos passos

Também se observaram diferenças marcantes entre os sexos. Enquanto os ratos machos sem CgA reproduziam padrões genéticos de doença de Alzheimer sem quaisquer problemas de memória ou aprendizagem, as fêmeas sem CgA exibiram ainda menos sinais de dano cerebral relacionado com Alzheimer.

A causa dessa divergência não é conhecida.

Os investigadores admitem que poderá estar ligada a diferenças sexuais em hormonas, sistemas imunitários ou genética - um tema que estudos futuros deverão explorar.

"Em conjunto, estas conclusões apoiam um paradigma em que compreender e aproveitar mecanismos endógenos de resiliência pode representar um caminho crítico para alterar o curso da doença de Alzheimer", escreve a equipa.

Ainda não está determinado, ao certo, por que razão a CgA é tão importante. Com base em trabalhos anteriores, os investigadores consideram que poderá funcionar como um "amplificador molecular" de proteínas tóxicas no cérebro e que a sua remoção ou limitação poderia proteger contra o declínio cognitivo.

Importa referir que, além de terem passado vários anos a analisar os seus efeitos biológicos, alguns autores do estudo têm investimento numa empresa que está a liderar investigação sobre a CgA em relação ao Alzheimer.

Daqui em diante, eventuais tratamentos que envolvam regular a CgA ainda estão muito longe - e teriam de garantir que todas as funções normais e saudáveis desempenhadas pela proteína se mantêm inalteradas.

Ainda assim, existem agora provas sólidas de que a CgA é relevante para ligar a acumulação anormal de proteínas amiloide-beta e tau aos sintomas de Alzheimer - e existe também um modelo em rato pronto para aprofundar o estudo desta condição.

"Estamos a começar a desvendar as defesas inatas do cérebro", diz Mahata, que surge indicado como fundador da CgA Therapeuticals.

"E isso pode mudar fundamentalmente a forma como abordamos o tratamento."

A investigação foi publicada na Acta Neuropathologica Communications.