A lista de possíveis vantagens associadas aos fármacos GLP-1 continua a crescer. Uma nova revisão, baseada sobretudo em estudos pré-clínicos, relaciona estes populares medicamentos para a diabetes e para a perda de peso com a limitação das marcas moleculares da demência.
O que avaliou a revisão sobre GLP-1 e Alzheimer
A análise foi conduzida por investigadores da Anglia Ruskin University, no Reino Unido, e reuniu 30 estudos publicados realizados em culturas celulares e em animais de laboratório.
Em concreto, a equipa avaliou como quatro diferentes fármacos GLP-1 influenciam a acumulação nociva, no cérebro, de proteínas amiloide-beta e tau - alterações que caracterizam a doença de Alzheimer.
Estas massas anormais de proteína são consideradas capazes de danificar e destruir neurónios na doença de Alzheimer (ainda que estejam a surgir outras hipóteses sobre o que desencadeia o processo).
Resultados em modelos pré-clínicos: amiloide-beta e tau
Entre os trabalhos pré-clínicos incluídos, 22 relataram uma diminuição das placas de amiloide-beta e 19 observaram uma redução dos emaranhados de tau.
Apesar destes sinais, ainda estamos longe de poder afirmar que fármacos GLP-1 como Ozempic e Wegovy reduzam o risco de demência - sobretudo porque a revisão identificou apenas dois pequenos ensaios em humanos.
Ainda assim, a acumulação de evidência em modelos celulares e animais sugere que poderá existir uma ligação.
“Esta nova revisão apresenta uma das análises mais abrangentes, até ao momento, sobre a forma como os fármacos GLP‑1 interagem com os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer”, afirma o fisiologista Simon Cork.
“O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os fármacos GLP‑1 podem influenciar a doença de Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de amiloide‑beta.”
Quais os fármacos GLP-1 analisados (Ozempic, Wegovy e mais)
Os fármacos GLP-1 recebem este nome por imitarem a hormona peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Do ponto de vista técnico, são agonistas do recetor GLP-1, porque atuam nos mesmos recetores celulares que o GLP-1 para desencadear respostas semelhantes - abrandar a digestão, estimular a libertação de insulina e reduzir o apetite.
Embora sejam frequentemente reconhecidos por marcas como Wegovy, Ozempic e Mounjaro, a revisão deu prioridade ao que realmente distingue estes medicamentos: os seus princípios ativos. Neste caso, foram analisados semaglutida, liraglutida, exenatida e dulaglutida.
A liraglutida foi o princípio ativo com maior representação ao longo da revisão e revelou-se o mais consistente a trazer amiloide-beta e tau de volta a níveis considerados seguros.
A exenatida foi, no conjunto dos dados avaliados, a que mostrou o efeito mais reduzido; ainda assim, em alguns estudos, também surgiu associada a diminuições de amiloide-beta e tau.
O que dizem os primeiros ensaios em humanos
Para além dos dados pré-clínicos, a revisão incluiu dois pequenos ensaios clínicos, mas com resultados variados.
Num dos ensaios, o metabolismo das células cerebrais foi preservado. No outro, observou-se uma redução de amiloide-beta em vesículas extracelulares. No entanto, nenhum dos ensaios concluiu que os fármacos GLP-1 diminuíssem a acumulação de amiloide-beta no cérebro ou que ajudassem a travar o declínio cognitivo.
“Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência atual aponta para estes fármacos terem um efeito preventivo, e não em doentes com compromisso cognitivo já estabelecido”, diz Cork.
Obesidade, diabetes e demência: um cenário difícil de separar
Investigações anteriores indicaram que, em alguns casos, pessoas medicadas com GLP-1 têm menor probabilidade de desenvolver demência.
No entanto, outros estudos com participantes em fases iniciais da doença de Alzheimer ou com défice cognitivo ligeiro não encontraram benefícios: um trabalho publicado no ano passado, por exemplo, não identificou relação entre a semaglutida e um abrandamento do declínio cognitivo.
Sabe-se também que obesidade e diabetes - as duas condições para as quais estes medicamentos foram desenvolvidos - têm, por si só, associações com demência. Distinguir os vários mecanismos envolvidos e perceber como influenciam, em conjunto, o risco de demência será um processo demorado.
Próximos passos para confirmar o possível efeito protetor
Ainda é necessária mais investigação para esclarecer de que forma os medicamentos GLP-1 poderiam proteger contra a acumulação de proteínas tóxicas e contra a demência. Os autores sugerem que podem estar envolvidos a diminuição da inflamação e da produção de proteínas, bem como a melhoria da sinalização da insulina.
“Com mais de três‑quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções de amiloide‑beta ou tau, e com sinais iniciais a surgirem em estudos com humanos, os fármacos GLP‑1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção da doença de Alzheimer”, afirma Cork.
“São agora necessários ensaios clínicos maiores, em fases precoces, para determinar se estes sinais promissores se traduzem efetivamente em benefícios tangíveis para os doentes.”
A investigação foi publicada na Molecular and Cellular Neuroscience.
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