A metformina é, há décadas, um pilar no tratamento da diabetes. Milhões de pessoas dependem dela para controlar a glicemia, e os médicos prescrevem-na com elevada confiança.
Ainda assim, uma dúvida básica manteve-se sem resposta clara durante anos: afinal, onde é que este medicamento actua em concreto?
Um novo estudo traz agora uma explicação mais nítida. Em vez de colocar o foco sobretudo no fígado, desloca a atenção para outro órgão. O intestino poderá estar a fazer a maior parte do trabalho.
Um medicamento de confiança, mas com mecanismo pouco claro
A metformina é o fármaco mais utilizado na diabetes tipo 2. Reduz a glicose no sangue e melhora os resultados a longo prazo.
Durante muito tempo, o ensino médico associou a sua acção principalmente ao fígado. A explicação parecia directa: o medicamento diminuiria a produção de glicose nas células hepáticas.
No entanto, os dados em contexto real nem sempre se alinharam com essa ideia. Em alguns doentes, a produção hepática de glicose não baixa. Noutros, pode mesmo aumentar.
Apesar disso, a glicemia melhora. Esta discrepância tem intrigado os investigadores há anos.
Pistas da medicina antiga
A história da metformina começa em remédios de origem vegetal. Deriva de uma classe de compostos presentes no lilás-francês (Galega officinalis), uma planta medicinal que, historicamente, foi usada para tratar a diabetes.
Esses compostos foram estudados a meio do século XX. Com o tempo, a metformina acabou por ser desenvolvida como a opção mais segura.
Mesmo nessa fase, os cientistas tiveram dificuldade em identificar com precisão como actuava. A hipótese centrada no fígado ganhou força por encaixar em resultados laboratoriais iniciais, mas os dados de doentes continuaram a levantar dúvidas.
Um indício luminoso nos exames
Uma pista importante surgiu com estudos de imagiologia. Os médicos recorrem à tomografia por emissão de positrões (PET) para acompanhar a utilização de glicose no organismo. Estes exames destacam os tecidos que absorvem grandes quantidades de açúcar.
Em pessoas a tomar metformina, o intestino aparece com um sinal muito intenso. Este efeito tornou-se tão consistente que, muitas vezes, os doentes interrompem o fármaco antes dos exames.
Caso contrário, o brilho do intestino pode atrapalhar a interpretação dos resultados.
Este padrão sugeria algo relevante: durante o tratamento, o intestino estava a captar grandes quantidades de glicose.
A metformina acumula-se no intestino
Outra peça do puzzle veio da distribuição do medicamento no corpo. A metformina não se dispersa de forma uniforme. A sua concentração no intestino é muito superior à do sangue ou do fígado.
Na prática, os níveis de metformina no intestino podem ser centenas de vezes maiores do que os níveis em circulação. Isto significa que as células intestinais são as que recebem a exposição mais intensa. Este detalhe era conhecido há anos, mas não tinha sido explorado em profundidade.
O alvo dentro das células
O novo estudo reuniu estas ideias. O foco foi uma estrutura enzimática no interior das células chamada complexo I mitocondrial. Esta enzima é essencial para a produção de energia.
Há muito que os investigadores suspeitam que a metformina interfere com este complexo. Contudo, trabalhos anteriores afastaram a hipótese. A lógica era simples: os níveis do fármaco no sangue pareciam demasiado baixos para bloquear o complexo I.
O elo em falta era a concentração local. No intestino, os níveis são suficientemente altos para tornar esse efeito plausível.
Intestino de ratinhos tornado insensível à metformina
Para testar a hipótese, os cientistas criaram uma experiência dirigida. Alteraram ratinhos para que as células intestinais passassem a conter uma enzima especial. Essa enzima substituía a função do complexo I, mas resistia à metformina.
Desta forma, as células do intestino tornaram-se insensíveis à metformina. O resto do organismo manteve-se inalterado.
Os resultados foram inequívocos. Em ratinhos normais, a metformina melhorou o controlo da glicose. Nos ratinhos modificados, esse efeito desapareceu em grande medida. Isto indicou que o intestino tem um papel central.
“Nosso estudo sugere que revisitar pressupostos sobre o mecanismo da metformina pode oferecer um entendimento mais detalhado de como ela funciona”, afirmou Zachary Sebo, primeiro autor do estudo.
Com metformina, o intestino torna-se um sumidouro de glicose
O que acontece no interior do intestino ajuda a explicar o efeito observado. Quando o complexo I é bloqueado, as células deixam de depender da via energética habitual e passam a recorrer mais à glicólise.
Esta mudança aumenta a captação de glicose. As células intestinais retiram açúcar do sangue e convertem-no em lactato. O intestino começa a comportar-se como um “sumidouro” que absorve o excesso de glicose após as refeições.
“A metformina essencialmente ajuda o intestino a sugar a glicose da corrente sanguínea, o que reforça ainda mais que o intestino tem um papel importante na regulação dos níveis de açúcar no sangue”, disse Navdeep Chandel, professor na Feinberg School of Medicine da Northwestern University.
Lactato e efeitos secundários
Este mecanismo também esclarece um efeito secundário conhecido do uso de metformina: o aumento dos níveis de lactato no sangue. Isso resulta directamente do aumento da glicólise nas células intestinais.
Em situações raras, níveis elevados de lactato podem causar complicações. Saber de onde vem esse lactato ajuda a explicar por que motivo isto pode ocorrer.
Os níveis de citrulina diminuem
O estudo também explicou outra alteração. Em pessoas que tomam metformina, os níveis de citrulina descem. Esta molécula é produzida sobretudo no intestino.
A sua produção depende de uma actividade mitocondrial saudável. Quando o complexo I é bloqueado, esse processo abranda. Consequentemente, os níveis de citrulina diminuem.
Porque é que isto importa
A citrulina está ligada à produção de óxido nítrico. O óxido nítrico ajuda os vasos sanguíneos a relaxar e apoia a função muscular durante o exercício.
Uma citrulina mais baixa pode influenciar a forma como o organismo responde à actividade física. Alguns estudos indicam que a metformina pode reduzir os benefícios do exercício em adultos mais velhos. Esta nova observação pode ajudar a explicar porquê.
Os investigadores sugerem que suplementos poderão contribuir para repor esse equilíbrio. Ainda é necessário mais trabalho para confirmar esta ideia.
O momento em que a metformina actua no intestino é importante
Outra conclusão relacionou-se com a posologia. Uma exposição contínua, a baixa concentração, à metformina não gera efeitos marcantes em modelos animais. Em vez disso, uma única dose mais alta funciona melhor.
Isto está de acordo com a forma como as pessoas tomam o medicamento. Um comprimido cria um pico curto de concentração no intestino. Esse pico é suficiente para activar o efeito de remoção de glicose.
Tomar o fármaco com as refeições também pode melhorar os resultados. O timing faz coincidir a acção do medicamento com o aumento da glicemia.
Uma ligação a um composto natural
O estudo analisou ainda a berberina. Este composto de origem vegetal tem ganho atenção como suplemento para ajudar no controlo da glicose.
A berberina é mal absorvida para a corrente sanguínea. À primeira vista, isto pode parecer uma limitação. Porém, os novos dados sugerem o contrário.
Como permanece no intestino, atinge concentrações locais elevadas. Além disso, também bloqueia o complexo I, e de forma ainda mais intensa do que a metformina.
A berberina partilha o mesmo mecanismo
As experiências mostraram que o efeito desaparece quando as células intestinais são protegidas desse mecanismo. Isso coloca a berberina na mesma via da metformina.
“A metformina tem décadas de evidência clínica por trás, enquanto suplementos como a berberina são testados com muito menos rigor”, afirmou Chandel.
“Se vai usar berberina, mais vale usar o medicamento a sério.”
O fígado continua a ter um papel
O fígado não desaparece totalmente da equação. Alguns efeitos da metformina continuam a observar-se mesmo quando a acção no intestino é bloqueada. Isto sugere que existem outras vias envolvidas.
Na diabetes mais avançada, os processos hepáticos podem ter maior peso. Mas, para muitos doentes, tudo indica que o intestino impulsiona a maior parte do benefício.
Repensar o desenho de medicamentos
Estas conclusões abrem novas possibilidades terapêuticas. Os futuros fármacos poderão concentrar-se no intestino, em vez de actuar por todo o organismo.
Um medicamento que actue apenas no intestino poderia reduzir efeitos secundários. Poderia também melhorar a segurança ao evitar impactos indesejados noutros tecidos.
Uma mudança de perspectiva
Durante anos, o intestino foi visto como um obstáculo na entrega de medicamentos. Agora, parece um alvo essencial. A metformina poderá ter estado a actuar à vista de todos desde o início.
Esta nova compreensão esclarece uma questão antiga. E também mostra o quanto ainda há para aprender, mesmo sobre os medicamentos mais familiares.
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