Como a lubiprostona pode abrandar a doença renal crónica via o eixo intestino-rim

Os médicos que acompanham a doença renal crónica costumam concentrar-se num conjunto curto de alvos: tensão arterial, ingestão de proteínas, níveis de fosfato e o valor laboratorial que indica quão bem os rins filtram o sangue. A obstipação - que aflige a maioria das pessoas com esta condição - quase nunca entra nessa lista.

Uma equipa de investigação no Japão discordou dessa hierarquia. Testou um medicamento para a obstipação em pessoas com função renal em deterioração e observou o que acontecia à função dos rins. O desfecho apontou numa direcção pouco esperada.

A lubiprostona como medicamento para os rins

O fármaco em causa é a lubiprostona, prescrita para obstipação crónica desde meados da década de 2000. Actua no intestino delgado, atraindo líquido para o tubo digestivo para facilitar o trânsito intestinal. Um medicamento “do intestino”. Não um medicamento “dos rins”.

O que torna tão surpreendente o trabalho liderado por Takaaki Abe, Ph.D., professor na Tohoku University Graduate School of Medicine, é o sintoma secundário que a equipa decidiu seguir: em doentes com doença renal, a obstipação é frequente.

“Reparámos que a obstipação é um sintoma que muitas vezes acompanha a DRC e decidimos investigar mais esta ligação”, afirmou Abe, autor principal do estudo.

A ligação entre intestino e rins

A intuição por detrás desta abordagem tem um nome. Os investigadores chamam-lhe eixo intestino-rim - um termo para a relação de influência mútua entre as bactérias intestinais e a saúde renal.

Quando o microbioma intestinal entra em desequilíbrio, a inflamação tende a aumentar e subprodutos bacterianos que deveriam ser eliminados começam, em vez disso, a acumular-se.

Grande parte do que se sabe sobre esta ligação vem de estudos em animais e de estudos observacionais em doentes.

O que faltava era um ensaio clínico que testasse directamente se “mexer” no intestino poderia alterar a trajectória de deterioração dos rins.

Dentro do ensaio com lubiprostona

A equipa de Abe procurou preencher essa lacuna. O ensaio multicêntrico, designado LUBI-CKD, decorreu em nove instituições médicas no Japão e incluiu 150 adultos com doença renal moderada.

Uma parte dos participantes recebeu placebo. Os restantes tomaram 8 microgramas ou 16 microgramas de lubiprostona por dia durante 24 semanas, enquanto os investigadores monitorizavam a função renal ao longo de todo o período.

A medida principal foi a taxa de filtração glomerular estimada, ou eGFR - um número calculado a partir de uma análise ao sangue que estima quanto sangue os rins filtram por minuto. Na doença renal moderada, este valor tende a descer ano após ano. Os doentes vêem-no cair.

O que os números mostraram

No grupo placebo, aconteceu o que a evidência antecipava: o eGFR foi descendo ao longo da janela de seis meses. Nos grupos tratados com lubiprostona, isso não aconteceu - ou aconteceu de forma mais lenta.

As doses mais elevadas mantiveram a função renal mais estável. O grupo de 16 microgramas teve melhor desempenho do que o de 8 microgramas, que por sua vez superou o placebo.

Até este ensaio, ninguém tinha demonstrado, num contexto clínico randomizado, que um medicamento para a obstipação podia abrandar o declínio renal em humanos. Era essa a peça que faltava nesta área.

A espermidina entra em cena

O mecanismo é a parte em que o estudo se torna invulgar. Ao analisarem amostras de fezes e de sangue, os investigadores observaram que o fármaco alterou quais as bactérias que prosperavam no intestino dos participantes.

Essas alterações bacterianas conduziram a um único composto: a espermidina, uma substância natural que o organismo também produz por si.

A espermidina tem suscitado interesse na investigação do envelhecimento pelos seus efeitos sobre as mitocôndrias - as pequenas estruturas dentro das células que transformam nutrientes em energia utilizável.

As células renais filtram sangue de forma contínua e têm necessidades energéticas enormes. Por isso, são particularmente sensíveis ao declínio mitocondrial.

O que a equipa encontrou nas amostras dos doentes foi: mais espermidina a circular no sangue e mudanças na composição bacteriana associadas à produção de espermidina.

Se a melhoria da saúde mitocondrial foi o fio condutor - em vez de algum outro efeito indirecto a jusante - ainda precisa de confirmação.

Uma falha esperada

À partida, os investigadores tinham outra previsão. Esperavam que a lubiprostona reduzisse toxinas urémicas - compostos residuais gerados por bactérias intestinais na doença renal e que se acumulam quando os rins já não conseguem eliminá-los com rapidez suficiente.

Reduzir essas toxinas é um objectivo central de muitas estratégias actuais para a doença renal. Mas não foi isso que se verificou no LUBI-CKD. Os níveis de toxinas urémicas mantiveram-se, no essencial, estáveis ao longo do estudo.

O benefício renal seguiu um caminho diferente: alterações na microbiota intestinal e suporte mitocondrial, e não desintoxicação. Para uma área que passou anos a perseguir toxinas urémicas, este resultado muda a direcção.

Para lá dos rins

A disfunção mitocondrial surge muito para além dos rins em falência. Doença cardíaca, neurodegeneração, a própria biologia do envelhecimento - se uma intervenção baseada no intestino conseguir apoiar suficientemente as mitocôndrias para proteger tecido renal, a mesma lógica convida a testes noutras áreas.

A equipa de Abe entrou nesta discussão por um ângulo pouco comum. Um laxante a cumprir dupla função como terapia mitocondrial não estava no radar de ninguém há uma década.

Próximos passos para a lubiprostona

Um ensaio randomizado mostrou agora que um medicamento que actua no intestino pode abrandar a perda de função renal em adultos com doença renal moderada.

Até este estudo, o eixo intestino-rim era uma hipótese promissora. Agora, tem um ponto de ancoragem clínica.

Para os médicos, surge um candidato terapêutico que contorna os rins e aposta no intestino. Para os doentes, abre-se a possibilidade de ganhar tempo antes da diálise - potencialmente meses ou anos.

Para investigadores de outras doenças mitocondriais, aparece um novo modelo para testar. Um rumo estranho para um laxante. Mas as bactérias seguem uma lógica própria.