Seis proteínas no sangue apontam um novo rumo para a vacina contra a malária em Kilifi, Quénia

Em zonas costeiras do Quénia onde a malária é muito frequente, muitos adultos deixam de adoecer depois de anos de exposição. O parasita continua a circular no sangue, mas a doença, ainda assim, deixa de aparecer.

Em Kilifi, uma equipa decidiu infectar deliberadamente 142 desses adultos com malária em condições clínicas e, depois, analisar o sangue para perceber o que estava a proteger os indivíduos imunes aos sintomas. A explicação revelou-se mais específica - e mais útil - do que se esperava.

Problemas das vacinas contra a malária

As vacinas actualmente licenciadas foram concebidas para atingir o parasita numa fase inicial, logo após a picada do mosquito, antes de chegar ao fígado. Reduzem os casos graves em crianças pequenas, mas a protecção diminui rapidamente com o tempo.

Por isso, são necessários reforços repetidos em países onde uma clínica pode ficar a horas de distância a pé. Perdem-se doses, a imunidade enfraquece e o ciclo volta a repetir-se.

Há muito que os investigadores reconhecem que existe algo que supera qualquer vacina disponível. Em locais onde os mosquitos transportam o parasita durante todo o ano, muitos adultos deixam de ficar doentes.

O organismo continua a alojar o parasita, mas as febres e os arrepios já não surgem. Na área, este fenómeno é conhecido como imunidade clínica, e transformá-lo numa solução “engarrafável” tem sido um objectivo há décadas.

Ensaio de vacina contra a malária em Kilifi

Em Kilifi, no Quénia, o Dr. Rodney Ogwang, do Kenya Medical Research Institute–Wellcome Trust Research Programme (KEMRI-Wellcome), em colaboração com colegas do Imperial College London (Imperial), recolheu sangue de 142 voluntários adultos que aceitaram ser expostos a parasitas da malária sob supervisão médica.

O ensaio infectou cada voluntário de forma intencional, com acompanhamento clínico rigoroso, e seguiu as respostas imunitárias à medida que a infecção se instalava - ou, nalguns casos, não se manifestava como doença.

Entre os 142 participantes, 86 eliminaram a infecção sem sintomas. Os outros 56 adoeceram: febre, parasitas detectáveis no sangue e os sinais clássicos de malária. Esta divisão forneceu à equipa uma comparação rara, lado a lado.

Alguns voluntários tinham crescido na região e convivido com o parasita ao longo de toda a vida. Outros não. O grupo precisava de distinguir quais os sistemas imunitários que estavam a fazer o trabalho e, sobretudo, a que alvos concretos estavam a responder.

Análise de setenta proteínas

O Plasmodium falciparum passa a maior parte do seu ciclo de vida dentro dos glóbulos vermelhos. Para passar de uma célula para outra, sai por breves instantes para o exterior sob a forma de merozoíto - uma janela curta em que os anticorpos conseguem, de facto, alcançá-lo.

Os investigadores criaram um microarranjo personalizado com 70 proteínas de merozoíto. Fizeram passar o sangue de cada voluntário pelo microarranjo e registaram a que proteínas os anticorpos se ligavam e com que intensidade - uma leitura da assinatura imunitária em cada amostra.

Os padrões variaram de forma marcada entre participantes. Algumas amostras apresentavam sinais fortes contra muitas proteínas. Outras reagiam de forma intensa apenas a um pequeno conjunto.

No grupo protegido, emergiu uma assinatura distinta que os investigadores conseguiam identificar nos dados mesmo antes de aplicar a análise estatística.

Seis proteínas destacaram-se

Seis alvos apareciam repetidamente entre os participantes protegidos: MSP1, MSP11, RAMA, MSP7, uma proteína identificada como PF3D7_1401600 ou PHISTB, e PTEX150.

Os anticorpos contra cada uma destas proteínas eram mais frequentes e, em geral, estavam presentes em maior quantidade nos voluntários que eliminaram a infecção.

A MSP1 é candidata a vacina há anos - estudos anteriores já a tinham colocado em evidência. As outras cinco eram suspeitas plausíveis, mas a ligação à protecção em adultos saudáveis nunca tinha sido demonstrada com esta clareza.

Força da combinação

Um único tipo de anticorpo não bastava. Alguns voluntários com níveis elevados de um anticorpo considerado protector ainda assim acabavam por adoecer. Já os voluntários que apresentavam anticorpos contra o conjunto completo das seis proteínas ficavam protegidos quase sem excepção.

Este efeito combinado é o ponto a que os investigadores regressam repetidamente. Vacinas construídas em torno de uma única proteína têm um historial de resultados abaixo do esperado.

O parasita altera constantemente as suas proteínas de superfície. Atacá-lo por vários ângulos ao mesmo tempo parece ser o que o sistema imunitário necessita para manter uma protecção duradoura.

Cinco testes convergiram

Para excluir a hipótese de um resultado ao acaso, a equipa submeteu os dados a cinco abordagens diferentes - dois testes estatísticos clássicos, dois modelos de aprendizagem automática e um modelo de regressão. As cinco análises apontaram para as mesmas seis proteínas.

“Estas conclusões podem ser úteis para priorizar a próxima geração de candidatos a vacinas contra a malária na fase sanguínea”, escreveram Ogwang e colegas. Uma resposta consistente obtida por cinco vias diferentes é difícil de desvalorizar.

Limitações dos dados

As conclusões assentam em 142 adultos de uma zona específica da costa do Quénia, e o ensaio infectou voluntários de forma deliberada, em vez de acompanhar pessoas expostas naturalmente ao longo da vida.

Ainda não se sabe se o mesmo padrão de seis proteínas se confirma noutras regiões ou em crianças - que suportam a maior parte do peso desta doença.

Próximos passos

Durante décadas, as vacinas contra a malária focadas na fase sanguínea tropeçaram em ensaios: uma proteína de cada vez. Os resultados foram fracos e os candidatos raramente avançaram.

Este trabalho aponta para uma estratégia diferente: criar uma vacina que induza anticorpos contra várias proteínas de merozoíto em simultâneo, tentando reproduzir o tipo de defesa em camadas que os adultos protegidos já apresentam.

Isso pode influenciar quais os candidatos que recebem financiamento, quais as formulações que entram em ensaios de fase I e que combinações acabam testadas em crianças. As vacinas actuais não vão desaparecer - continuam a salvar vidas.

Mas os seus sucessores poderão ter um aspecto bem diferente. Até este estudo, ninguém tinha mostrado que combinação de anticorpos correspondia à protecção observada no mundo real em adultos que, simplesmente, deixaram de adoecer.