Benzoquinona azul do veneno de escorpião elimina Acinetobacter baumannii resistente a antibióticos

Quando até os antibióticos mais potentes deixam de resultar, os hospitais ficam rapidamente sem alternativas. As bactérias resistentes a fármacos podem matar um doente antes de os médicos conseguirem propor um tratamento diferente, e a chegada de novas terapias tem sido quase inexistente durante décadas.

No México, uma equipa passou anos a procurar algo aproveitável no veneno de escorpião. Nesse processo, encontrou uma pequena molécula que adquire uma tonalidade invulgar de azul.

Ao colocá-la frente a frente com bactérias hospitalares que quase nada consegue eliminar de forma fiável, o efeito foi notável.

Benzoquinona no veneno de escorpião

Víctor H. Bustamante, microbiologista da Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), trabalha nesta molécula há vários anos.

Ele e a sua equipa conseguiram isolá-la a partir do veneno de Diplocentrus melici, um escorpião escavador nativo do México.

O composto pertence ao grupo das benzoquinonas - pequenas moléculas em forma de anel - e torna-se de um azul intenso quando exposto ao ar. Um artigo anterior já tinha mostrado que consegue matar Staphylococcus aureus e a bactéria responsável pela tuberculose.

Como o desenvolvimento prático de um medicamento não pode depender da recolha de veneno, escorpião a escorpião, o grupo também determinou como produzir a substância de raiz em laboratório.

A. baumannii resistente a fármacos

O alvo mais difícil é Acinetobacter baumannii, uma bactéria que prospera em ambiente hospitalar. Está associada a pneumonia em doentes ventilados e a infeções na corrente sanguínea e em feridas cirúrgicas. Além disso, reveste superfícies com uma camada protetora que os desinfetantes convencionais não conseguem remover.

A Organização Mundial da Saúde coloca A. baumannii resistente a carbapenemos no topo da sua lista de prioridade crítica, ao lado das ameaças mais urgentes da medicina moderna. Em 2019, infeções causadas diretamente por estirpes resistentes a medicamentos mataram, segundo estimativas, 132,000 pessoas.

Esse valor tornou-a o quarto agente patogénico bacteriano mais letal do planeta nesse ano, atrás apenas de um pequeno grupo de nomes muito mais familiares.

Uma análise separada estimou 1.27 million mortes em todo o mundo em 2019 diretamente atribuíveis a bactérias resistentes a fármacos, com outras 4.95 million associadas a essas infeções de forma mais ampla.

Mortas em minutos

Para perceber se a benzoquinona apenas trava o crescimento ou se, de facto, mata as bactérias, a equipa misturou A. baumannii numa solução salina que não permite crescimento. Em seguida, adicionou o composto a 30 microgramas por mililitro e iniciou a contagem do tempo.

Passados 30 minutes, já não foi possível cultivar quaisquer colónias a partir da suspensão: todos os agentes patogénicos estavam mortos. A gentamicina, um antibiótico padrão usado como termo de comparação, precisou de three hours para alcançar o mesmo resultado.

Sem nutrientes, as bactérias deixam de se dividir. A maioria dos antibióticos ataca a maquinaria do crescimento - precisam de células em multiplicação ativa para terem algo a atingir. O composto azul, pelo que pareceu, não dependeu desse cenário.

11 estirpes resistentes a antibióticos

A partir de amostras clínicas, a equipa reuniu 11 estirpes de A. baumannii para testar contra a molécula. Cada uma tinha superado um conjunto diferente de antibióticos. Várias tinham resistido a carbapenemo e colistina - os fármacos a que os hospitais recorrem quando mais nada funciona.

Em todas as 11 estirpes, as bactérias morreram no prazo de two hours após a exposição à benzoquinona.

Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que a molécula conseguia eliminar, de forma tão completa e tão rápida, estirpes isoladas de doentes - e ainda por cima perante tantos perfis de resistência diferentes ao mesmo tempo.

Não surgiu resistência ao fármaco

Em geral, a resistência a antibióticos aparece quase sempre pelo mesmo mecanismo. Uma cultura bacteriana fica exposta a uma dose baixa de um medicamento. Algumas células sobrevivem e multiplicam-se. Após ciclos suficientes, os descendentes passam a tolerar doses que, no início, as teriam matado.

A equipa repetiu esse ensaio durante 35 dias consecutivos com a benzoquinona azul, a ciprofloxacina e a gentamicina. No final, A. baumannii precisou de 32 times a dose inicial de ciprofloxacina para ser inibida. No caso da gentamicina, foram eight times.

Para a benzoquinona, a dose eficaz no day 1 continuou a ser eficaz no day 35. Não emergiu resistência. As bactérias não encontraram uma forma de contornar o seu efeito.

Um obstáculo com proteínas

Houve, no entanto, uma complicação. Num caldo rico em nutrientes, as populações bacterianas expostas à benzoquinona recuperaram ao fim de várias horas. Num meio de crescimento mais pobre, a mesma dose manteve as bactérias controladas durante todas as 40 hours avaliadas.

Quando a equipa adicionou albumina - uma proteína presente no sangue - ao meio mais pobre, a recuperação voltou a acontecer. Isto sugere que a benzoquinona poderá estar a ligar-se a proteínas em solução, deixando menos moléculas livres para alcançarem as células bacterianas.

Ainda não se sabe se isso limita a molécula num organismo real, onde as proteínas estão por toda a parte. Bustamante e os coautores estão a explorar modificações químicas e o encapsulamento do composto em partículas protetoras, para o manter ativo até chegar ao alvo.

Escorpiões e benzoquinona

Um fármaco que mata A. baumannii, que não se deixa intimidar pelas estirpes que os hospitais mais temem e que não desencadeia resistência mesmo após semanas de pressão com doses baixas é exatamente o que esta área tem vindo a precisar.

Esta benzoquinona azul ainda não é um medicamento. No entanto, a síntese já foi estabelecida, a biologia básica está clarificada e a molécula faz, de forma evidente, algo que a maioria dos antibióticos não consegue.

O passo seguinte é transformar essa atividade em algo que uma pessoa possa tomar com segurança: melhor administração, menor toxicidade para células humanas e testes em animais antes de qualquer ensaio em humanos.

Para médicos que enfrentam infeções resistentes a carbapenemo numa unidade de cuidados intensivos, um composto que as bactérias não aprendem facilmente a evitar mudaria o que é possível fazer à cabeceira do doente.