Nova molécula de Munique ativa cinco vias biológicas no tratamento da obesidade

Os grandes avanços no tratamento da obesidade têm surgido, quase sempre, quando se consegue atacar mais uma via biológica. A questão é: o que acontece se os investigadores acionarem cinco vias em simultâneo? Uma equipa de Munique decidiu testar essa hipótese.

Para isso, os cientistas conceberam uma única molécula capaz de ativar cinco alvos biológicos ao mesmo tempo, ultrapassando ainda um obstáculo antigo associado a um dos componentes adicionados. Em ratos com obesidade, este composto superou todos os fármacos de comparação utilizados nos testes.

Uma molécula, cinco alvos

O projeto foi liderado pelo Professor Timo D. Müller, diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade da Helmholtz Munich. O objetivo da sua equipa era ampliar o que os atuais medicamentos baseados em hormonas intestinais conseguem fazer, sem recorrer a um segundo comprimido com actividade sistémica, que se espalhasse por todo o organismo.

O resultado foi um fármaco híbrido. Uma metade da molécula imita duas hormonas intestinais bem conhecidas, a GLP-1 e a GIP, que reduzem a fome e ajudam a estabilizar a glicemia. Este mesmo par é a base de tirzepatide, atualmente a injeção mais potente para a obesidade.

A outra parte é lanifibranor, um fármaco que atua sobre proteínas no interior das células responsáveis pelo controlo do metabolismo. Quando ativadas, essas proteínas aumentam a capacidade celular de queimar gordura e de gerir o açúcar no sangue.

Em conjunto, a molécula atua sobre dois recetores na superfície de certas células e sobre três “interruptores” no seu interior. Ou seja, ativa cinco vias biológicas de uma só vez.

“A nossa pergunta orientadora foi: como podemos potenciar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte de efeitos secundários com atividade sistémica?”, afirmou Müller, autor sénior.

Entrega direcionada às células

Quando administrado isoladamente, o lanifibranor pode ser eficaz a nível metabólico, mas atua em qualquer local onde o sangue chegue. Essa distribuição pelo corpo inteiro causou problemas em ensaios anteriores em humanos, incluindo retenção de líquidos, anemia e um aumento modesto de peso.

A equipa de Munique contornou essa limitação ao ligar quimicamente o lanifibranor à parte da molécula baseada nas hormonas intestinais.

Essa componente fixa-se em células do pâncreas, do intestino e do cérebro que reconhecem GLP-1 e GIP - sinais que comunicam ao cérebro que o organismo está saciado e contribuem para estabilizar a glicemia. É apenas nesses locais que o lanifibranor entra nas células.

Este mecanismo de entrega direcionada reduziu drasticamente a quantidade necessária de lanifibranor. A dose foi cerca de 6,898 vezes inferior à que o lanifibranor, por si só, exige para influenciar a função hepática, ajudando a diminuir efeitos secundários não intencionais.

Comparação entre fármacos para a obesidade

Ratos engordados com uma dieta rica em gordura, para modelar a obesidade humana, receberam o híbrido durante duas semanas. Em comparação com animais tratados com semaglutide - o princípio ativo de Ozempic e Wegovy -, comeram menos, perderam mais gordura corporal e emagreceram mais.

O híbrido também foi superior à combinação padrão GLP-1/GIP que sustenta tirzepatide. Quando administrado isoladamente, o lanifibranor originou pouca perda de peso; no entanto, ao ser ligado à metade GLP-1/GIP da molécula, tornou-se muito mais eficaz.

De acordo com um ensaio direto em humanos, tirzepatide já é mais forte do que semaglutide. Ainda assim, nesta comparação pré-clínica, a molécula de Munique ultrapassou ambos.

“Os animais comeram menos e perderam mais peso do que com um co-agonista GLP-1/GIP sem carga”, disse a Dra. Daniela Liskiewicz, co-primeira autora e líder de grupo na Helmholtz Munich.

Melhor resposta à insulina

O composto baixou a glicemia em jejum para valores inferiores aos obtidos com a combinação padrão GLP-1/GIP. Num teste de clamp - em que os médicos perfundem glicose e medem a rapidez com que a insulina a elimina -, a molécula híbrida superou de forma clara o fármaco de comparação.

Parte dessa vantagem manteve-se mesmo quando os investigadores controlaram o efeito do peso corporal. Para isso, restringiram a alimentação de um grupo separado tratado com o fármaco mais antigo, de modo a igualar os pesos aos dos animais tratados com o híbrido. Apesar disso, o híbrido continuou a demonstrar melhor controlo da glicemia.

Este resultado sugere uma melhoria da sensibilidade à insulina independente da quantidade de peso perdido. Quando os investigadores bloquearam a PPARδ nos mesmos animais, o benefício na glicemia desapareceu, mas a perda de peso manteve-se.

O mesmo híbrido também reduziu a inflamação no fígado e no músculo, além de diminuir a gordura hepática. Estes dois efeitos poderão ser relevantes para pessoas com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa, condições que frequentemente surgem em conjunto.

Menos efeitos secundários

Os efeitos indesejáveis tipicamente associados ao lanifibranor em humanos - retenção de líquidos, anemia e aumento modesto de peso - não foram observados nos ratos que receberam o híbrido. Amostras de tecido do rim, coração, fígado e músculo não evidenciaram danos.

Nos ratos obesos tratados com o híbrido, a função cardíaca foi melhor do que a dos controlos obesos não tratados: o coração bombeou mais sangue por batimento. A pressão arterial manteve-se estável.

Ratos magros e saudáveis que receberam a mesma dose não perderam peso, gordura corporal nem apetite, e a glicemia não caiu para níveis perigosos. A molécula parece atuar sobretudo em tecidos afetados pela obesidade.

De ratos para humanos

Até este trabalho, ninguém tinha reunido GLP-1, GIP e três “interruptores” PPAR numa única molécula e a tinha testado num animal vivo.

A equipa de Munique já tinha publicado anteriormente um artigo com uma abordagem que atingia três alvos ao mesmo tempo. O que há de novo neste estudo é a adição de GIP e do terceiro “interruptor” PPAR.

Se este princípio se confirmar em humanos, no futuro os médicos poderão dispor de uma única injeção semanal capaz de atuar sobre apetite, glicemia, resposta à insulina, fígado gordo e inflamação. Os doentes poderão também ter menos recuperação metabólica após interromperem o tratamento.

A limitação é conhecida: resultados em animais muitas vezes perdem força em ensaios com humanos, e levar esta molécula até às pessoas exigirá anos de investigação adicional.

“Vemos um princípio com efeitos fortes no modelo animal – agora a tarefa é otimizar a abordagem para humanos e avançá-la em direção à clínica”, disse Müller. Serão necessários parceiros da indústria para os testes clínicos.