Obesidade e demência: a fosfatidiletanolamina (PE) no Alzheimer e o ebselen

A ligação entre obesidade e demência sempre esteve bem documentada nos números, mas pouco clara no mecanismo. Sabia-se que o excesso de gordura corporal na meia-idade aumentava o risco de Alzheimer. O que, dentro da obesidade, estava a chegar ao cérebro - e por que via - permanecia por identificar.

Há agora uma molécula com evidência sólida por trás. Em tecido adiposo de pessoas com obesidade, as células de gordura produzem-na em grandes quantidades, empacotam-na em partículas minúsculas, semelhantes a bolhas, e libertam-nas para a circulação.

Estas “bolhas” conseguem alcançar o cérebro - e, segundo este estudo, levam uma carga que pode dar mais impulso ao avanço do Alzheimer.

Uma molécula de gordura comum

A molécula chama-se fosfatidiletanolamina, ou PE. É um dos lípidos mais abundantes em todas as células humanas, representando cerca de 15% a 25% dos lípidos celulares. Em adultos com excesso de peso, os níveis de PE aumentam.

Stephen T. C. Wong, Ph.D., que liderou a equipa no Houston Methodist Hospital, comparou tecido adiposo de seis doentes com obesidade e seis doentes sem obesidade, todos a ser submetidos a cirurgia.

A PE, por si só, distinguiu de forma nítida o tecido de pessoas com obesidade do tecido magro. Nenhum outro lípido traçou uma fronteira tão clara. Até aqui, nenhum rastreio anterior tinha encontrado uma assinatura deste tipo em amostras de gordura humana.

Pequenos mensageiros transportam a gordura

A PE não fica confinada ao tecido adiposo. Nas pessoas com obesidade, as células de gordura embalam-na em pequenas bolhas membranares chamadas vesículas extracelulares, que entram na corrente sanguínea e podem chegar ao cérebro.

Esse trajecto foi testado directamente. Os investigadores isolaram vesículas de ratos alimentados com uma dieta com 60% de gordura, injectaram-nas nas veias da cauda de ratos predispostos para Alzheimer e, horas depois, analisaram o cérebro.

As vesículas chegaram ao destino. E a PE transportada por elas também foi detectada, confirmando que este lípido atravessou para o cérebro.

Depósitos de gordura alteram células

Uma vez no interior do cérebro, a PE começou a desregular processos. Gotículas de gordura acumularam-se na microglia, as células imunitárias residentes do cérebro. Em condições saudáveis, a microglia remove detritos e mantém “limpos” os ambientes à volta dos neurónios.

Carregada com essas gotículas, a microglia muda de estado - um estado que trabalhos anteriores já tinham associado a inflamação e a menor capacidade de limpeza em cérebros envelhecidos.

As células T - outro tipo de célula imunitária capaz de entrar no cérebro - mostraram sinais de exaustão semelhantes aos observados em esgotamento imunitário crónico. Houve ainda reprogramação de genes ligados à inflamação e ao uso de energia.

Nos neurónios excitatórios, que são dos mais activos nos circuitos da memória, aumentou a produção de amilóide - a proteína que se acumula em depósitos pegajosos centrais no Alzheimer.

“Obesity can change the way signals travel to the brain. The good news is that perhaps we can intervene in this process,” disse Wong.

O que os ratos mostraram

Para perceber o que estas alterações significavam para a memória, a equipa recorreu a duas linhas de ratos de Alzheimer amplamente utilizadas.

Os ratos com Alzheimer submetidos a dietas ricas em gordura aumentaram de peso, desenvolveram o padrão de vesículas com gordura e tiveram piores resultados em dois testes padrão de memória, em linha com estudos anteriores sobre alimentação rica em gordura nestes modelos.

O desempenho no labirinto aquático de Morris diminuiu: os animais demoraram mais a encontrar uma plataforma escondida. Quando lhes foi apresentado um objecto novo ao lado de um objecto familiar, passaram menos tempo a explorá-lo - um sinal de que a memória de reconhecimento estava a falhar.

O tecido cerebral destes ratos exibiu o mesmo acumular de gotículas lipídicas. A mesma mudança de estado da microglia. E o mesmo aumento do sinal de amilóide que as amostras humanas tinham sugerido.

As amostras de gordura humana usadas na análise lipídica resultaram de uma colaboração com o Ohio State University Wexner Medical Center, onde pessoas com e sem obesidade doaram tecido ao abrigo de revisão ética padrão.

Olhar para além dos sintomas

Seguiu-se a etapa que levou o trabalho além da simples descrição. Foram testados milhares de compostos em neurónios cultivados a partir de células estaminais com mutações hereditárias associadas ao Alzheimer.

Um composto destacou-se: ebselen. Esta molécula foi estudada pela primeira vez há décadas pelas suas propriedades antioxidantes.

Ratos com Alzheimer que receberam ebselen por via oral durante seis semanas apresentaram níveis mais baixos de PE, microglia menos activada, menos acumulação de gotículas de gordura e melhores pontuações nos testes de memória. O fármaco pareceu corrigir o desequilíbrio em vez de apenas disfarçar sintomas.

O ebselen não é uma novidade. Já foi testado em humanos para outras condições, o que torna o resultado relevante. Um composto com segurança previamente avaliada tende a ter um caminho mais curto até um ensaio clínico do que uma molécula desenvolvida do zero.

Por que esta descoberta importa

Antes deste artigo, a associação entre obesidade e demência era, em grande parte, correlacional. Adultos com obesidade na meia-idade têm risco mais elevado de demência - estimativas de 2022 colocaram o aumento em 39% nas mulheres -, mas faltava identificar o mensageiro molecular específico.

Isso mudou. Este trabalho aponta a molécula de gordura como a PE e descreve, passo a passo, como ela perturba células imunitárias e neurónios num cérebro vulnerável ao Alzheimer. Com isso, os investigadores passam a ter um alvo potencialmente tratável.

Reduzir a PE - seja por via de dieta, perda de peso ou reaproveitamento de um fármaco como o ebselen - torna-se uma estratégia concreta a testar em humanos.

Para quem gere o peso na meia-idade, a implicação é directa: o cérebro pode estar a pagar um custo mais específico do que se pensava - e esse custo tem agora um nome.