Dentro de alguns tumores esconde-se uma população microbiana completa a viver no interior das próprias células cancerígenas. Inicialmente, os investigadores partiram do princípio de que essas bactérias não tinham relevância biológica - nem ajudavam nem prejudicavam.
Uma equipa desconfiou de que poderiam ser mais do que meros passageiros. Ao analisar as proteínas produzidas por essas bactérias, encontrou algo que levou a um candidato a fármaco capaz de cortar o abastecimento energético de um tumor - sem interferir com células saudáveis.
Bactérias dentro de tumores
Há vários anos que os cientistas sabem que os tumores não são apenas aglomerados de células malignas. No seu interior existe uma comunidade microbiana, por vezes designada por microbioma tumoral, cuja composição varia consoante o tipo de cancro.
Um estudo de 2020 fez o levantamento de mais de 1,500 tumores e concluiu que os cancros da mama, do pulmão, do ovário, do pâncreas, o melanoma e os cancros do osso e do cérebro apresentavam, cada um, uma combinação bacteriana própria.
O que quase ninguém antecipava era que parte destes microrganismos residentes no tumor pudesse trazer consigo “ingredientes” para medicamentos oncológicos. Essa aposta tem orientado o trabalho de Tohru Yamada, Ph.D., da University of Illinois Chicago (UIC), durante grande parte de duas décadas.
Construção de um novo péptido
O laboratório de Yamada já tinha convertido um péptido derivado de uma proteína bacteriana chamada azurina, produzida por Pseudomonas aeruginosa, num medicamento. Esse fármaco, designado p28, chegou a ensaios clínicos iniciais em adultos com tumores avançados e em crianças com cancro do cérebro.
Um artigo anterior tinha mostrado que esta bactéria conseguia, por si só, travar o crescimento tumoral. Nos ensaios, os resultados foram seguros, mas irregulares.
A limitação resumia-se a um único gene. O gene p53 funciona como um travão natural do crescimento celular descontrolado, e o cancro muitas vezes inativa-o ou altera-o por mutação. Quando o p53 estava comprometido, o p28 ficava limitado pela mesma razão.
“Queríamos ter um agente anticancerígeno que não dependesse da função do p53”, afirmou Yamada, autor sénior do novo estudo, que assenta em mais de duas décadas de trabalho no seu laboratório.
Direcionar a energia do tumor
Por isso, a equipa procurou uma proteína bacteriana capaz de contornar o p53 por completo. A auracianina (auracyanin) chamou-lhes a atenção. As células produzem energia dentro de estruturas minúsculas chamadas mitocôndrias.
Estas estruturas evoluíram a partir de bactérias ancestrais, o que poderá ajudar a explicar por que motivo o aurB - um péptido derivado da auracianina - as atingiu de forma tão direta.
A equipa suspeitou de que a auracianina poderia deslocar-se diretamente para as mitocôndrias e perturbar o sistema energético que alimenta uma célula cancerígena. Criaram então um pequeno fragmento da proteína, com 28 aminoácidos, e deram-lhe o nome de aurB.
O péptido tinha um objetivo único. No interior das células cancerígenas, o aurB dirigiu-se às mitocôndrias e ligou-se à ATP sintase - a máquina molecular que produz ATP, o combustível de que as células dependem. Os níveis de ATP nas células cancerígenas caíram de forma acentuada.
Células saudáveis não são afetadas
O aurB eliminou células cancerígenas quer o p53 estivesse intacto, mutado ou totalmente ausente. Também mostrou eficácia em células sem recetor de androgénios funcional, a proteína a que se dirigem a maioria dos medicamentos para o cancro da próstata.
Já as células saudáveis praticamente não reagiram. Quase não houve captação em células normais da próstata, do coração ou do músculo esquelético. As suas mitocôndrias continuaram a produzir energia aos ritmos habituais.
Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que um péptido vindo de uma bactéria fotossintética conseguia entrar nas mitocôndrias de células cancerígenas, ligar-se à ATP sintase e privar um tumor de combustível, deixando as células saudáveis intactas.
Associação com radioterapia
A radioterapia é um dos tratamentos padrão para o cancro da próstata que se disseminou, mas os tumores com frequência acabam por desenvolver resistência.
A equipa questionou se, ao interromper a produção de ATP com aurB, seria possível retirar esse “apoio” energético.
Em ratinhos com tumores da próstata a crescer no interior da tíbia - o osso para onde o cancro da próstata mais frequentemente metastiza - o aurB, por si só, reduziu os tumores em 68% ao longo de cinco semanas. A radioterapia, isoladamente, também teve efeito. Em conjunto, ambos reduziram o crescimento tumoral em 99%.
Teste em metástase óssea
Os pulmões completaram o quadro. No modelo de tumor na tíbia, os tumores da próstata libertavam células cancerígenas que viajavam pela corrente sanguínea e iniciavam novos focos de crescimento nos pulmões. Assim, formava-se uma segunda frente, afastada do tumor original.
A radioterapia, por si só, diminuiu essas lesões secundárias em 68%. Ao acrescentar aurB, a redução passou para 91%, e os ratinhos mantiveram o peso e não apresentaram efeitos secundários óbvios.
A análise da atividade génica nas amostras tumorais assinalou uma via chamada HIF-1. Os tumores ativam-na quando o oxigénio escasseia, ligando genes que atenuam o efeito da radioterapia.
Com o aurB a cortar a produção de ATP, a atividade de HIF-1 também pareceu diminuir - e, sem essa via, os genes associados à resistência à radiação mantiveram-se silenciosos. O laboratório de Yamada já tinha apontado para a mesma lógica de atacar o metabolismo energético num artigo anterior, recorrendo a outra proteína bacteriana.
Avançar para ensaios
A equipa obteve uma patente para o aurB e está a trabalhar com o gabinete de tecnologia da UIC para preparar ensaios em humanos.
Após uma única injeção, o péptido acumula-se nos locais tumorais durante dois a três dias - uma janela compatível com os esquemas de radioterapia já utilizados no cancro da próstata avançado.
“Existem muitas outras proteínas bacterianas que podem ser a origem de medicamentos contra o cancro”, disse Yamada. “Simplesmente ainda não as experimentámos.” No entanto, o resultado mais relevante poderá nem ser o aurB em si.
Os microrganismos no interior dos tumores não são apenas figurantes. Representam uma fonte pouco explorada de compostos com potencial para se tornarem fármacos, além de oferecerem um caminho para contornar terapêuticas que falham quando o p53 está comprometido.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário