Açúcares bacterianos no intestino podem estar a impulsionar ALS e DFT

Novos dados científicos indicam que certos açúcares produzidos por bactérias no intestino poderão ser um fator oculto a contribuir para duas das doenças neurodegenerativas mais graves que afetam o cérebro.

A esclerose lateral amiotrófica (ALS) e a demência frontotemporal (DFT) são perturbações intimamente relacionadas, por vezes coexistem na mesma pessoa, e em ambas ocorre morte de neurónios.

Na ALS, esse processo compromete o movimento muscular e, com o tempo, torna-se fatal. Na DFT, surgem alterações marcadas no comportamento e na linguagem, embora também possa, em alguns casos, afetar o movimento.

Apesar de se conhecerem muitos aspetos destas doenças, continua por esclarecer o que desencadeia o seu início. Partindo de observações anteriores que sugeriam uma ligação com a ALS, uma equipa liderada por investigadores da Universidade Case Western Reserve, nos EUA, decidiu testar a hipótese de que bactérias intestinais poderiam ter um papel relevante.

O glicogénio bacteriano (açúcar) como potencial gatilho de inflamação cerebral

Recorrendo a um modelo em ratinho, o estudo identificou um tipo específico de glicogénio produzido por bactérias do intestino. Os resultados apontam para a possibilidade de este açúcar desencadear inflamação no cérebro e morte de neurónios.

"Descobrimos que bactérias intestinais nocivas produzem formas inflamatórias de glicogénio - um tipo de açúcar - e que estes açúcares bacterianos desencadeiam respostas imunitárias que danificam o cérebro", afirma Aaron Burberry, professor assistente de Patologia na Universidade Case Western Reserve.

Com esta associação identificada, abre-se caminho para desenvolver abordagens terapêuticas direcionadas a este alvo.

O papel do gene C9ORF72 e porque nem todos os portadores adoecem

Tanto a ALS como a DFT podem ser causadas por uma variação específica do gene C9ORF72. Ainda assim, nem todas as pessoas com essa variação acabam por desenvolver as doenças.

Foi precisamente este ponto que motivou o trabalho: perceber que outros fatores poderão atuar como gatilhos adicionais em indivíduos com a variante genética.

Como o estudo foi conduzido: ratinhos, misturas de bactérias e resposta imunitária

Os investigadores seguiram uma estratégia cuidadosa. Criaram ratinhos sem o gene C9ORF72 para reproduzir o efeito da variante em humanos e, depois, expuseram esses animais a diferentes combinações de bactérias intestinais, avaliando como o sistema imunitário reagia em cada caso.

Esse percurso levou-os à produção de glicogénio e, a partir daí, à bactéria Parabacteroides merdae, uma das estirpes associadas à sua formação. Quando esta bactéria foi introduzida em ratinhos criados sem microbiota intestinal, verificou-se inflamação intensa e deterioração da barreira hematoencefálica.

Evidência em humanos: níveis elevados em amostras de fezes

Em testes adicionais com amostras de fezes humanas, foram detetados níveis acima do normal de glicogénio inflamatório em 15 de 22 doentes com ALS e num doente com DFT. Entre os controlos saudáveis, isso ocorreu apenas em quatro de 12 pessoas.

A interpretação proposta é a de que, quando o organismo reconhece este açúcar como potencialmente perigoso, o sistema imunitário entra em hiperatividade e essa resposta, em cascata, acaba por atingir o cérebro. Um ponto crucial é que a proteína codificada por C9ORF72 parece funcionar como um travão sobre o glicogénio - o que ajuda a enquadrar o problema associado à variação do gene.

"Demonstrarmos que micróbios que acumulam formas inflamatórias de glicogénio estão enriquecidos no intestino de doentes com ALS sugere que o glicogénio microbiano poderá ser um exemplo importante, entre muitos fatores ambientais e de estilo de vida, que interagem com genótipos predisponentes para contribuir para o risco de início e progressão da ALS", escrevem os investigadores no artigo publicado.

Um sinal promissor: degradação do glicogénio reduziu inflamação e prolongou a vida dos animais

Um dos resultados mais encorajadores do estudo foi observado quando os ratinhos afetados receberam uma enzima chamada alfa-amilase, que degrada o glicogénio: os níveis de inflamação diminuíram e a esperança de vida aumentou. No entanto, não se verificou melhoria do desempenho motor.

Isto aponta para a possibilidade de, no futuro, se desenvolverem terapias capazes de interromper esta reação inflamatória em cadeia, atuando ao nível do intestino e não diretamente no cérebro - embora esta vertente ainda esteja numa fase inicial.

A ciência tem vindo a revelar, de forma crescente, como intestino e cérebro estão interligados, sobretudo no que toca à saúde, e este estudo acrescenta mais um elemento a esse quadro.

Próximos passos: mais participantes, mais bactérias produtoras de glicogénio e ensaios

Como continuação, a equipa pretende avançar para além dos modelos em ratinho, analisando com maior detalhe participantes humanos e diferentes tipos de bactérias capazes de produzir glicogénio.

"Para compreender quando e porquê é produzido glicogénio microbiano nocivo, a equipa irá, em seguida, conduzir estudos maiores que examinam comunidades do microbioma intestinal em doentes com ALS/DFT antes e depois do início da doença", explica Burberry.

"Ensaios clínicos para determinar se a degradação do glicogénio em doentes com ALS/DFT poderia abrandar a progressão da doença também são sustentados pelos nossos resultados e poderão começar dentro de um ano."

A investigação foi publicada na revista Cell Reports.