Cientistas mostraram que uma única injecção consegue reprogramar células de suporte do cérebro para passarem a eliminar activamente, em ratinhos, placas associadas à doença de Alzheimer.
A descoberta muda o enquadramento do tratamento: em vez de doses repetidas de fármacos, aposta-se numa alteração celular única que permanece a actuar no interior do cérebro ao longo do tempo.
O que são as placas na doença de Alzheimer
As placas características do Alzheimer surgem quando o amiloide-beta, um fragmento proteico pegajoso produzido no cérebro, se agrega entre as células nervosas e perturba o tecido à sua volta.
Em condições normais, os astrócitos ajudam a nutrir os neurónios e a manter o equilíbrio químico, mas nesta abordagem a equipa atribuiu-lhes uma função mais directa de captura de placas do que aquela que desempenham habitualmente.
Essa escolha de célula também esteve por trás da declaração pública de Colonna, que apresentou a experiência como a primeira tentativa bem-sucedida de engenharia de astrócitos para visar de forma específica e remover placas de amiloide-beta em cérebros de ratinhos com doença de Alzheimer.
Dentro dos cérebros dos ratinhos
Em cérebros de ratinhos já sobrecarregados por acumulação de placas, o tecido tratado exibiu, nos meses seguintes, uma redução mensurável dos depósitos proteicos nocivos.
Ao acompanhar essas alterações de forma directa, investigadores da Washington University School of Medicine (WashU Medicine), em St. Louis, registaram que as células reprogramadas retiravam activamente o material - e não apenas abrandavam a sua formação.
A diminuição manteve-se mesmo em ratinhos mais velhos, com doença já estabelecida, embora a intervenção mais precoce tenha oferecido uma prevenção mais forte antes de as placas se disseminarem amplamente.
Em conjunto, os dados sustentam um efeito de “limpeza” duradouro em ratinhos, mas deixam em aberto se a mesma resposta poderá ser reproduzida com segurança em cérebros humanos.
Como funcionou a terapia com CAR-astrócitos
Para alterar as células, os cientistas recorreram a um vector viral - um vírus modificado que transporta instruções genéticas para o interior das células - em vez de utilizarem um anticorpo administrado por perfusão.
O gene introduzido levou à produção de um receptor de antigénio quimérico, ou CAR, uma proteína de ancoragem concebida para orientar a eliminação, à superfície de cada astrócito tratado.
Depois de equipadas com esse receptor, as células passaram a agarrar fragmentos de amiloide-beta nas proximidades e a engoli-los, degradando-os no interior da própria célula.
O desenho do CAR é relevante porque pequenas alterações no receptor podem modificar, ao longo do tempo, quais os sinais de limpeza cerebral que se tornam mais fortes.
Porque o momento do tratamento foi decisivo
Quando a intervenção ocorreu cedo, as células engenheiradas tiveram uma tarefa mais “limpa”, já que as placas ainda não se tinham espalhado pelo cérebro dos ratinhos em grandes aglomerados.
Nos ratinhos mais velhos, o ponto de partida era uma carga de placas mais elevada, pelo que a mesma dose única teve de enfrentar uma acumulação mais extensa.
Ao fim de três meses, os animais mais velhos tratados apresentavam cerca de metade da quantidade de placas observada nos animais de controlo não tratados.
Este padrão associado ao momento de administração ajuda a manter expectativas realistas: neste sistema em ratinhos, por agora, a prevenção parece superar a reparação.
A microglia também participou na eliminação
A remoção das placas não ficou a cargo apenas dos astrócitos, porque a microglia - células imunitárias que removem detritos no cérebro - também se alterou com o tratamento.
Leituras genéticas célula a célula indicaram que, após a intervenção, os cérebros tratados desviaram a microglia de padrões de exaustão associados à doença.
Uma versão do CAR modificou sobretudo o comportamento dos astrócitos, enquanto outra, além disso, recrutou a microglia para uma sinalização de limpeza mais robusta.
Essa cooperação poderá explicar por que motivo a remoção de placas também reduziu a distrofia neurítica - terminais nervosos danificados junto das placas - nos ratinhos tratados.
Como isto difere dos fármacos actuais
Os medicamentos anti-amiloide actualmente disponíveis recorrem a anticorpos monoclonais - proteínas imunitárias produzidas em laboratório que se ligam a uma molécula específica - para marcar as placas e facilitar a sua remoção no cérebro.
O Leqembi - um fármaco anticorpo produzido em laboratório que visa placas de amiloide no cérebro - obteve aprovação tradicional em 2023, depois de um ensaio ter confirmado benefício clínico em doentes com Alzheimer em fase inicial, para alguns pacientes.
O Kisunla, outro fármaco de anticorpos, foi aprovado em 2024 e é administrado por via intravenosa de quatro em quatro semanas a doentes em fase inicial com placas confirmadas.
A terapia com CAR-astrócitos procura responder a um desafio diferente ao pedir a células residentes do cérebro que continuem a trabalhar após uma única administração no tecido cerebral.
A segurança continua a ser o ponto central
Qualquer teste futuro em humanos teria de demonstrar que os astrócitos reprogramados atacam as placas sem comprometer, ao longo do tempo, funções saudáveis do cérebro.
Os anticorpos já aprovados incluem avisos relativos a anomalias imagiológicas relacionadas com amiloide, como inchaço cerebral ou hemorragias visíveis em exames, em alguns doentes.
Actualizações de segurança do Leqembi passaram a recomendar exames ao cérebro mais cedo, porque o inchaço pode surgir antes das avaliações previstas mais tarde durante a fase inicial do tratamento.
A entrega genética acrescenta uma camada adicional de risco, uma vez que uma alteração celular de longa duração não pode ser ajustada como uma perfusão que se interrompe quando surgem problemas.
Limitações inerentes aos ratinhos
Os cérebros de ratinho permitem um elevado controlo experimental, mas não conseguem provar que um tratamento ajudará pessoas a recordar-se melhor ou a viver de forma independente em casa ou no trabalho.
O vírus de entrega funcionou nesta experiência em ratinhos, mas a cobertura no cérebro humano poderá ser mais difícil após a injecção.
Além disso, a redução de placas não garante, por si só, alívio de inflamação tardia, declínio de memória ou perda de células nervosas ao longo de muitos meses.
Estas limitações não anulam o resultado, mas estabelecem os testes exigentes que terão de se seguir antes de qualquer utilização clínica.
Possíveis utilizações futuras para além do amiloide
Como, em princípio, os CAR podem ser redesenhados, os investigadores consideram aplicações que vão além das placas de amiloide e da doença de Alzheimer.
Receptores diferentes poderiam orientar os astrócitos para outras proteínas nocivas ou para marcadores presentes em tumores cerebrais no interior de tecido doente.
Essa possibilidade depende de um direccionamento muito preciso, porque tecido saudável poderia ser afectado se, em desenhos futuros, os sinais de limpeza se tornarem demasiado abrangentes.
Versões futuras terão de equilibrar alcance, durabilidade e controlo antes de a ideia poder aproximar-se de doentes.
O que vem a seguir
O tratamento com CAR-astrócitos em dose única associa três ganhos no cérebro dos ratinhos: reconhecimento das placas, limpeza conduzida pelas células e redução de danos nervosos.
O potencial da abordagem passa agora por uma engenharia cuidadosa que mantenha a eliminação bem focada, ao mesmo tempo que demonstra benefícios em pessoas para lá dos sinais de doença observados em ratinhos.
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