KEYNOTE-905/EV-303: enfortumab vedotin + pembrolizumab antes da cirurgia ao cancro da bexiga em doentes inelegíveis para cisplatina - resultados novos

Tomar medicação antes da cirurgia ao cancro da bexiga já mostrou aumentar as probabilidades de sobrevivência.

Os oncologistas conhecem este benefício há muito tempo, mas, durante anos, ele ficou praticamente limitado aos doentes com capacidade para tolerar cisplatina, uma forma intensa de quimioterapia.

Quem tem lesão renal ou um coração fragilizado, muitas vezes, não consegue recebê-la - e essa tem sido a realidade em cerca de metade das cirurgias ao cancro da bexiga, há décadas.

Para esse grupo, o caminho tem sido pouco mais do que abdicar do tratamento de preparação, retirar o órgão e aguardar.

Ainda assim, investigadores encontraram recentemente uma alternativa para estes doentes - e os resultados não corresponderam ao que era esperado.

Concebido em torno da cirurgia

O estudo, conhecido como KEYNOTE-905/EV-303, reuniu mais de 90 hospitais distribuídos por quatro continentes.

O objectivo foi perceber se dois fármacos administrados antes da operação poderiam oferecer uma protecção superior à da cirurgia isolada.

O ensaio foi liderado pelo Dr. Christof Vulsteke, do Center for Oncological Research da Antwerp University (UAntwerp).

No total, participaram 344 pessoas com cancro da bexiga já com invasão da camada muscular - a fase em que a cirurgia passa a ser o padrão de tratamento.

Durante décadas, a única preparação comprovada antes da operação nesta doença foi a quimioterapia com cisplatina, mas alguns doentes não a conseguem receber.

Em parte, isso aconteceu porque os rins eram demasiado frágeis; noutros, porque o coração não suportaria; e, em alguns casos, porque os próprios doentes recusaram.

Para quem ficava de fora, restava essencialmente uma opção: remover a bexiga e esperar pelo melhor.

Imunoterapia no cancro da bexiga integrada no tratamento

Metade dos participantes seguiu directamente para a cirurgia. A outra metade recebeu nove ciclos de um fármaco e 17 ciclos de outro, ficando a cirurgia inserida entre ambos.

O primeiro medicamento foi enfortumab vedotin, que recorre a um anticorpo direccionado para transportar quimioterapia directamente até às células do cancro da bexiga.

Desta forma, o tratamento tende a concentrar-se onde é mais necessário.

Depois foi administrado pembrolizumab, um fármaco de imunoterapia que ajuda o sistema imunitário a identificar e atacar tumores com maior eficácia.

Esta combinação já tinha demonstrado eficácia em doentes com cancro da bexiga.

Num ensaio com este medicamento, a sobrevivência quase duplicou quando comparada com quimioterapia. Contudo, ainda não tinha sido testada em doentes em fases mais iniciais que estavam a caminho da cirurgia.

Tumores a desaparecer antes da incisão

Quando as equipas cirúrgicas intervieram nos doentes do grupo tratado, repetiu-se um achado surpreendente: o cancro já não estava presente.

Em 57.1 percent dos casos, os anatomopatologistas não detectaram quaisquer células tumorais vivas. Entre os doentes que foram directamente para a cirurgia, esse valor foi de 8.6 percent. Em bem mais de metade, o tecido estava limpo.

A diferença de 48.3 pontos percentuais está entre as maiores respostas pré-operatórias já relatadas.

Até este ensaio, ninguém tinha demonstrado um nível de eliminação deste tipo em doentes inelegíveis para cisplatina.

Reduções acentuadas na recorrência

Ver ausência de células tumorais vivas no momento da cirurgia é encorajador, mas isso nem sempre se traduz automaticamente em maior longevidade. Era necessário acompanhar os doentes.

Ao fim de dois anos, 74.7 percent dos doentes no grupo medicado estavam vivos sem recidiva, disseminação ou progressão do cancro. No grupo submetido apenas à cirurgia, essa percentagem foi de 39.4 percent.

Quanto à sobrevivência, 79.7 percent do grupo em tratamento continuava vivo aos dois anos. No grupo de controlo, o valor foi de 63.1 percent.

A combinação reduziu em 60 percent a probabilidade de o cancro regressar ou de matar o doente. Também reduziu para metade a probabilidade de morrer nos primeiros dois anos.

O custo elevado do tratamento

Fármacos potentes tendem a trazer efeitos que não podem ser ignorados.

Todos os doentes do grupo em tratamento tiveram pelo menos um efeito secundário. Em alguns casos, a toxicidade foi grave, exigindo idas ao hospital ou interrupções do tratamento.

Ao longo do ensaio, observaram-se reacções cutâneas, dor neuropática, fadiga e inflamação mediada pelo sistema imunitário. Cerca de 12 percent dos doentes com o novo regime nem sequer chegou a ser operado.

A contrapartida é clara: aumentam as hipóteses de sobreviver e de manter o cancro afastado, mas com uma experiência de tratamento mais dura.

Lacuna nos cuidados do cancro da bexiga

Durante anos, os médicos que tratam esta doença lidaram com uma divisão difícil entre doentes.

Quem tinha condições para cisplatina recebia-a antes da cirurgia, com benefício mensurável.

Já os doentes inelegíveis - como muitos idosos e pessoas com problemas renais ou cardíacos - eram encaminhados directamente para o bloco operatório.

Uma revisão sobre esta classe de fármacos referiu que quase metade dos doentes com cancro da bexiga avançado se enquadra na categoria de inelegíveis para cisplatina.

Os dados têm limitações reais

O ensaio foi aberto, o que significa que participantes e médicos sabiam quem estava a receber o tratamento experimental.

O estudo foi também financiado pela indústria, com a Merck e a Astellas entre os patrocinadores.

Com uma mediana de seguimento de apenas 25.6 meses, é necessário acompanhar por mais tempo para confirmar se os ganhos de sobrevivência se mantêm.

Mantêm-se avisos importantes

Os resultados acrescentam evidência sobre um regime construído em torno de enfortumab vedotin e pembrolizumab.

Quando administrados antes e depois da remoção da bexiga, estes fármacos reduzem de forma marcada a recorrência do cancro em quem não consegue tolerar cisplatina.

A investigação foi demonstrada em múltiplos centros, e oncologistas de grandes centros oncológicos podem agora ajustar a forma como aconselham doentes que se preparam para cirurgia.

Para os cerca de 80,000 americanos diagnosticados com cancro da bexiga todos os anos, as probabilidades mudaram - e no sentido positivo.

Estes dados não se aplicam a toda a gente, nem são isentos de custos, mas oferecem uma opção concreta para um grupo que, até aqui, tinha sido deixado para trás.