DL-1 pode reduzir apoB na hipercolesterolemia familiar sem esteatose hepática

Todos os fármacos aprovados para a forma mais grave de colesterol alto hereditário partilham o mesmo efeito indesejado.

Ao impedirem o fígado de montar partículas que transportam colesterol, estes medicamentos travam a saída de gorduras - e a consequência é a acumulação de lípidos no próprio órgão.

Uma equipa de investigadores decidiu que esta troca não tinha de ser obrigatória.

Partindo de células hepáticas humanas cultivadas em laboratório e seguindo o problema “de trás para a frente”, os especialistas identificaram uma classe de compostos capaz de reduzir a exportação de colesterol sem deixar o tecido do fígado com pior aspeto do que tinha no início.

Quando os fármacos falham

Este sistema avariado tem nome: hipercolesterolemia familiar. Nesta doença, o recetor responsável por retirar colesterol da corrente sanguínea deixa de funcionar.

De acordo com um artigo de 2020, a forma mais ligeira aparece em cerca de um em cada 300 adultos.

Já a forma grave homozigótica, muito mais rara - aproximadamente um em 300,000 - faz com que os doentes praticamente não respondam às estatinas.

Os valores de LDL mantêm-se perigosamente elevados. E a doença cardíaca tende a surgir cedo, por vezes ainda antes da idade adulta.

Existem terapêuticas de recurso. Lomitapida e mipomersen interrompem a “linha de montagem” que forma, dentro do fígado, as partículas que transportam colesterol.

Ambos reduzem eficazmente o colesterol “mau”, mas também podem provocar esteatose hepática - acumulação de gordura que, com o tempo, lesa o órgão.

Fígados numa placa

Stephen A. Duncan, professor de medicina regenerativa e biologia celular na Medical University of South Carolina (MUSC), orientou a procura de opções mais seguras por um caminho pouco habitual. A sua equipa produziu células hepáticas humanas funcionais a partir de células estaminais.

Essas células foram obtidas a partir de amostras reprogramadas de pele ou de sangue humano e, depois, conduzidas passo a passo até se tornarem hepatócitos - as células “trabalhadoras” do fígado.

Na prática, comportam-se como tecido hepático verdadeiro, incluindo na forma como montam partículas transportadoras de colesterol para serem libertadas.

Este sistema permitiu ao grupo fazer um rastreio de fármacos em larga escala. Foram avaliados 10,000 compostos quimicamente diversos, selecionados de uma coleção proprietária com 130,000, procurando moléculas que conseguissem reduzir a saída de colesterol sem intoxicar as células.

Um composto que se destacou

O indicador monitorizado foi a apoB, a proteína estrutural que envolve cada partícula de LDL que sai do fígado. Menos apoB no meio de cultura significava menos colesterol “em trânsito”.

As partículas que transportam apoB contribuem diretamente para a doença arterial. Por isso, há muito que se considera mais vantajoso travar a sua produção na origem do que lidar com as consequências mais tarde.

Após várias rondas de seleção, um composto destacou-se de forma clara. A equipa batizou-o de DL-1. Em dose baixa, reduziu a secreção de apoB em 40% em células hepáticas saudáveis e em 44% em células obtidas de um doente homozigótico.

O colesterol total no meio celular desceu 32 percent.

A estrutura do DL-1 enquadrava-se numa família química conhecida como tióis de triazina e não apresentava semelhança com nenhum medicamento para o colesterol já existente.

Sem efeito de fígado gordo

Aqui está o ponto em que este resultado se separou do que se tinha visto até agora. Lomitapida e mipomersen impedem que a gordura seja carregada para a apoB dentro do fígado - e a gordura que deixa de sair por essa via acaba por se acumular dentro das células hepáticas.

Com o DL-1, as células mantiveram um aspeto normal. Cortes corados não revelaram aumento de gotículas de gordura nem sinais de acumulação.

“Descobrimos que os níveis de apoB descem muito quando damos o fármaco às células. Os níveis de colesterol descem,” afirmou Duncan.

Esta diferença é o núcleo da descoberta. Até este estudo, todos os medicamentos que diminuíam a produção de apoB também levavam ao aumento de gordura nos hepatócitos. O DL-1 quebrou esse padrão.

Ratinhos com células hepáticas humanas

Surgiu, porém, uma complicação. Quando os investigadores administraram tióis de triazina a ratinhos com colesterol elevado, não se observou qualquer efeito. Em testes lado a lado, as células hepáticas de rato simplesmente não reagiram ao composto.

Tudo indica que o alvo molecular a que o DL-1 se liga no fígado não está presente da mesma forma nas células de rato - o que ajuda a perceber porque um rastreio convencional em roedores o teria ignorado por completo.

A solução passou por um modelo animal invulgar. Eram ratinhos geneticamente modificados para terem mais de 70% das suas células do fígado de origem humana, repovoadas a partir de um dador.

Para os ensaios em animais, os investigadores sintetizaram uma versão mais solúvel, denominada DL-27. Ao longo de sete dias de administração diária, os ratinhos humanizados apresentaram reduções acentuadas da apoB sérica, do colesterol total, do LDL e dos triglicéridos.

A Lp(a) - uma partícula lipídica distinta no sangue que aumenta o risco cardíaco a longo prazo e que a maioria dos fármacos para o colesterol não altera - também desceu de forma substancial.

O colesterol “bom” manteve-se estável. E, ao microscópio, o tecido hepático dos animais tratados era indistinguível do dos controlos.

O que muda a partir daqui

A maioria dos medicamentos conhecidos para o colesterol atua ao incentivar o fígado a remover mais colesterol do sangue - uma estratégia que falha por completo quando o recetor está danificado. O DL-1, em vez disso, reduz a produção na fonte.

Mesmo fora do contexto da hipercolesterolemia familiar, este mecanismo abre uma via para doentes que não obtêm resposta com a terapêutica de primeira linha.

Segundo um estudo, cerca de dois terços dos doentes com doença das artérias coronárias em terapêutica apenas com estatinas não conseguem atingir as metas de colesterol.

“Mostrar que se pode usar estas células estaminais humanas como um sistema para modelar a doença, completar um processo de descoberta de fármacos e encontrar um medicamento que poderá ser usado para tratar um doente - isso é o epítome da medicina personalizada,” disse Duncan.