A ideia de que um medicamento comum para perda de peso possa também proteger o cérebro pode parecer estranha à primeira vista. Ainda assim, é exactamente isso que os cientistas estão agora a investigar.
Fármacos como o Ozempic e o Wegovy já mudaram a forma como muitas pessoas lidam com a diabetes e a obesidade. Agora, os investigadores querem perceber se estes mesmos medicamentos podem igualmente influenciar doenças como a doença de Alzheimer.
Uma revisão recente veio colocar esta questão no centro da discussão. Os cientistas analisaram um vasto conjunto de estudos sobre os agonistas do recetor GLP-1, a classe de fármacos por detrás destes tratamentos.
O objectivo era directo: avaliar se estes medicamentos conseguem diminuir a acumulação de proteínas nocivas associada à doença de Alzheimer.
“Esta nova revisão apresenta uma das análises mais abrangentes até hoje sobre a forma como os medicamentos GLP-1 interagem com os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer”, afirmou o Dr. Simon Cork, autor principal do estudo na Anglia Ruskin University School of Medicine.
A doença de Alzheimer afecta milhões
A doença de Alzheimer continua a atingir milhões de pessoas em todo o mundo. Os tratamentos actuais apenas controlam sintomas por um período limitado e não travam a progressão da doença.
Duas proteínas desempenham um papel central neste quadro. A beta-amiloide origina placas pegajosas fora das células cerebrais. A tau forma emaranhados no interior dessas células.
Estas alterações começam muitos anos antes de surgir a perda de memória. Há muito tempo que os cientistas tentam reduzir ou impedir a formação destas proteínas, mas os resultados têm sido modestos.
Porque é que os medicamentos para a diabetes são relevantes
O GLP-1 é uma hormona natural libertada após a ingestão de alimentos. Ajuda a regular a glicemia e o apetite. A indústria farmacêutica desenvolveu versões de acção mais prolongada para tratar a diabetes e a obesidade.
Mais tarde, os investigadores identificaram recetores GLP-1 no cérebro, com destaque para o hipocampo. Esta região está ligada ao controlo da memória. Em estudos com animais, verificou-se que a remoção destes recetores prejudica a capacidade de aprendizagem.
Daqui nasceu uma hipótese diferente: estes fármacos podem ter impacto na saúde cerebral, e não apenas no metabolismo.
Evidência robusta em laboratório
A revisão incidiu sobre 30 estudos laboratoriais e dois ensaios clínicos. Na maioria dos trabalhos de laboratório, as conclusões apontaram na mesma direcção.
A liraglutida diminuiu a beta-amiloide na maioria dos estudos e reduziu de forma consistente os níveis de tau. A dulaglutida também baixou estes marcadores e melhorou a memória em ratos.
A semaglutida mostrou efeitos semelhantes em vários modelos. A exenatida apresentou resultados variados, embora tendencialmente positivos.
No conjunto destes estudos, os animais tratados exibiram menor acumulação de proteínas tóxicas. É um padrão difícil de desvalorizar.
Nem todos os fármacos se comportaram da mesma forma. A tirzepatida, um medicamento mais recente, apresentou resultados mais fracos. Num estudo, não reduziu as proteínas nocivas na maioria das áreas cerebrais.
Em algumas situações, a tirzepatida chegou mesmo a aumentar os níveis de placas em ratos machos. Isto relembra os investigadores de que medicamentos da mesma classe podem actuar de maneira distinta - e que cada um exige avaliação cuidadosa.
Diferenças entre sexos
Alguns estudos evidenciaram diferenças claras entre machos e fêmeas. Numa experiência, a semaglutida reduziu a amiloide apenas em ratos fêmeas. Já a tirzepatida mostrou efeitos negativos sobretudo em machos.
Estas observações vão ao encontro de padrões mais gerais vistos nos resultados de perda de peso. As hormonas podem influenciar o modo como estes medicamentos funcionam. Estudos futuros poderão ter de analisar homens e mulheres em separado.
Os estudos em animais são úteis para orientar hipóteses, mas os dados em humanos é que são decisivos. Até ao momento, os resultados em pessoas permanecem mistos.
Num ensaio clínico, a liraglutida não reduziu os níveis de amiloide em doentes com doença de Alzheimer. Em algumas regiões, os valores aumentaram ligeiramente. No entanto, a utilização de glucose no cérebro manteve-se estável, algo relevante porque, na doença, essa utilização costuma diminuir.
Outro ensaio testou a exenatida. Não houve alterações nos níveis de amiloide ou tau no líquido cefalorraquidiano. Ainda assim, observou-se uma redução de amiloide no interior de pequenas partículas celulares, o que pode reflectir alterações dentro das células cerebrais. Este estudo terminou mais cedo devido a problemas de financiamento.
Mecanismos cerebrais possíveis dos agonistas do recetor GLP-1
Ensaios de grande escala mais recentes acrescentaram contexto. A semaglutida oral não abrandou o declínio cognitivo em doentes. Contudo, reduziu marcadores associados à doença de Alzheimer, incluindo tau e inflamação.
Em paralelo, estudos com grandes bases de dados identificaram um padrão: pessoas com diabetes que tomam estes medicamentos desenvolvem demência com menor frequência do que outras. Isto sugere um possível efeito protector ao longo do tempo.
Ainda existe debate sobre a forma como estes fármacos actuam no cérebro. Alguns poderão atravessar para o tecido cerebral, enquanto outros poderão ter um efeito indirecto.
Uma das vias envolve a BACE1, uma enzima que contribui para a produção de beta-amiloide. Os medicamentos GLP-1 parecem reduzir a sua actividade. Outra via passa pela sinalização da insulina. O cérebro pode desenvolver resistência à insulina, o que afecta a regulação da tau. Melhorar este sistema pode ajudar a limitar danos.
“O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os medicamentos GLP-1 podem influenciar a doença de Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de amiloide-beta”, disse o Dr. Cork.
Estes fármacos também beneficiam o coração e os vasos sanguíneos. Uma circulação mais eficiente sustenta a função cerebral ao longo do tempo. Além disso, reduzem a inflamação em todo o organismo, o que pode proteger as células cerebrais.
Prevenção em vez de tratamento
Uma ideia-chave está a ganhar força: estes medicamentos poderão ser mais eficazes antes de surgirem sintomas de Alzheimer.
A doença evolui lentamente durante muitos anos. Quando a perda de memória aparece, os danos já são extensos. Por isso, reduzir mais cedo a acumulação de proteínas poderá ter um efeito mais significativo.
“Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência actual aponta para estes medicamentos terem um efeito preventivo, em vez de em doentes com défice cognitivo estabelecido”, salientou o Dr. Cork.
Limitações do estudo e investigação futura
Até agora, a evidência é encorajadora, mas tem limitações. Os estudos laboratoriais sustentam fortemente a hipótese de que os medicamentos GLP-1 reduzem proteínas nocivas. Já os estudos em humanos mostram alterações biológicas, mas não uma melhoria cognitiva clara.
São necessários ensaios maiores e mais longos. E estes deverão concentrar-se em pessoas com risco aumentado, não apenas em quem já tem diagnóstico.
“Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções de amiloide-beta ou tau, e com sinais iniciais a emergirem em estudos com humanos, os medicamentos GLP-1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção da doença de Alzheimer”, acrescentou o Dr. Cork.
“São agora necessários ensaios clínicos maiores, em fases iniciais, para determinar se estes sinais promissores se traduzem efectivamente em benefícios tangíveis para os doentes.”
Esta linha de investigação ainda não apresenta uma cura. No entanto, aponta uma nova via. Estes medicamentos já existem e são usados por milhões de pessoas, o que torna a sua avaliação mais acessível do que a de terapias experimentais totalmente novas.
A possibilidade de um fármaco para perda de peso também proteger a memória acrescenta uma nova dimensão à investigação do cérebro. A próxima década dirá se esta ligação se confirma.
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