A medicina traz muitas vezes uma expectativa implícita: quando um fármaco se mostra útil numa determinada condição, é natural que os investigadores o testem numa situação relacionada. Por vezes, volta a resultar; outras vezes, não.
Há ainda casos em que o desfecho fica num ponto intermédio - não é um sucesso inequívoco nem um fracasso total, mas oferece pistas valiosas. Foi precisamente isso que aconteceu num estudo recente sobre a metformina e a diabetes tipo 1.
Uma equipa de investigação na Austrália quis perceber se a metformina conseguiria reduzir a resistência à insulina em adultos com diabetes tipo 1. O resultado não correspondeu ao que muitos antecipavam.
O medicamento não aumentou a sensibilidade à insulina. Ainda assim, o trabalho trouxe um ensinamento relevante sobre o funcionamento do organismo.
Compreender a diabetes tipo 1
A diabetes tipo 1 começa quando o sistema imunitário destrói as células do pâncreas responsáveis pela produção de insulina. Por isso, os doentes dependem de insulina injetável para sobreviver - um facto amplamente conhecido.
O que tende a ser menos reconhecido é que estes doentes também podem desenvolver resistência à insulina, ou seja, uma resposta menos eficaz do corpo à insulina.
Com o passar do tempo, isto traduz-se em necessidades de doses mais elevadas. Tal aumenta a exigência do controlo diário e agrava os riscos para a saúde.
“Insulin resistance is a growing problem in type 1 diabetes,” disse a Dra. Jennifer Snaith, endocrinologista e co-líder do estudo no Instituto Garvan de Investigação Médica.
“Not only does it make regulating blood sugar levels difficult, but it is an underappreciated risk factor for heart disease, which is one of the biggest causes of health complications and deaths in those with type 1 diabetes.”
Onde surge a resistência
A resistência à insulina não se manifesta de forma igual em todo o corpo. O fígado pode continuar a libertar glicose mesmo quando a insulina lhe “diz” para parar.
Os músculos podem não captar a glicose como seria esperado. E o tecido adiposo pode manter a libertação de ácidos gordos.
Na diabetes tipo 1, a situação torna-se ainda mais complexa porque a insulina injetada entra na circulação de maneira diferente da insulina produzida naturalmente. Esse desfasamento altera o equilíbrio habitual e pode contribuir para a resistência.
Para quantificar este fenómeno, os investigadores recorrem a uma abordagem detalhada conhecida como estudo de pinçamento euglicémico-hiperinsulinémico. Trata-se de um método em condições controladas que acompanha a resposta do organismo à insulina e é considerado um dos instrumentos mais rigorosos disponíveis.
O desenho do estudo INTIMET
A equipa realizou um ensaio aprofundado denominado INTIMET. Foram avaliados quarenta adultos com diabetes tipo 1 e comparados com participantes saudáveis.
Os resultados confirmaram que, nas pessoas com diabetes tipo 1, a resistência à insulina está presente em vários tecidos.
Início da fase de ensaio
De seguida, avançaram para um ensaio controlado. Metade dos participantes recebeu metformina e a outra metade recebeu placebo. O tratamento prolongou-se por seis meses.
“We randomized 40 adults with long-term type 1 diabetes to take either metformin or a placebo for six months,” explicou o Professor Jerry Greenfield, coautor do estudo.
“We examined whether their insulin resistance changed over that time through a sophisticated and comprehensive research technique, called a clamp study, that allowed us to map insulin resistance in different parts of the body.”
Sem alteração na resistência
Ao fim de seis meses, o padrão foi inequívoco. A metformina não diminuiu a resistência à insulina. Fígado, músculo e tecido adiposo não mostraram melhorias relevantes quando comparados com os mesmos tecidos nos participantes que tomaram placebo.
Este resultado contrariou trabalhos anteriores feitos em doentes mais jovens. Os investigadores consideram que diferenças relacionadas com a idade e com o perfil hormonal podem ajudar a explicar esta discrepância.
A principal conclusão, aqui, foi direta: a metformina não atuou da forma que os cientistas esperavam.
Necessidades de insulina diminuíram
Apesar disso, surgiu um efeito inesperado. As pessoas que tomaram metformina passaram a precisar de menos insulina.
A dose diária de insulina caiu de forma significativa em comparação com o grupo placebo. O efeito foi robusto e consistente.
“Although we didn’t find changes to insulin resistance from the use of metformin, we did show that people taking it used around 12 percent less insulin than those on placebo. This is an important result,” salientou a Dra. Snaith.
Porque é importante usar menos insulina
“Insulin is a relatively old treatment which, while lifesaving, comes with significant mental and physical burden. This means that lowering the amount of insulin used is a priority for many people living with type 1 diabetes,” afirmou a Dra. Snaith.
“We have shown that a very cheap, accessible medication may serve this purpose, and this is very exciting.”
Este achado levantou uma questão inevitável: se a sensibilidade à insulina não melhorou, por que motivo as necessidades de insulina desceram?
Possível papel do intestino
Os investigadores voltaram-se então para o intestino. Há indícios de que a metformina altera a forma como o intestino lida com a glicose.
“Metformin has been available in various forms for around 100 years, but its mechanism of action remains unknown,” diz o Professor Greenfield.
“We would have expected that the observed reductions in insulin dose induced by metformin in our study would be due to the body becoming more sensitive to insulin, that is, becoming less insulin resistant.
“But we have shown that is not the case. Our priority is now working out how metformin is achieving this effect.”
O intestino absorve mais glicose
Alguns estudos indicam que, na presença de metformina, o intestino absorve mais glicose. Isto reduz a quantidade de glicose em circulação no sangue e, como consequência, o corpo necessita de menos insulina.
“There is increasing evidence suggesting that metformin may act on the gut. This is why we are now investigating how metformin changes gut flora, also known as the microbiome, in people with type 1 diabetes,” explicou a Dra. Snaith.
“This has not been studied before in type 1 diabetes. We’re hoping this will provide clues on metformin’s mechanism of action, so that it can be more widely used in the management of type 1 diabetes.”
Aumento dos níveis de GDF-15
O estudo destacou ainda uma hormona chamada GDF-15. Nos doentes, a metformina elevou os seus níveis.
Esta hormona está associada ao metabolismo e ao apetite. Pode também influenciar a maneira como o organismo processa a glicose.
Os investigadores admitem que o GDF-15 possa ser a ligação entre os efeitos da metformina no intestino e alterações metabólicas mais amplas. No entanto, esta hipótese exige mais testes.
Resistência sem obesidade
Outro resultado chamou a atenção. Os participantes não eram obesos, mas, ainda assim, apresentavam uma resistência à insulina marcada.
Isto desafia uma ideia comum: na diabetes tipo 1, a resistência à insulina não depende necessariamente do aumento de peso ou de síndrome metabólica.
O estudo encontrou também associações entre resistência no músculo e rigidez arterial, sugerindo uma ligação direta com o risco de doença cardíaca.
O que os médicos devem saber
Para a prática clínica, a mensagem é clara. A metformina não deve ser utilizada com o objetivo de melhorar a resistência à insulina na diabetes tipo 1, porque a evidência não sustenta essa indicação.
Ainda assim, a redução da dose de insulina pode ter utilidade. Um menor uso de insulina poderá atenuar riscos a longo prazo associados a níveis elevados de insulina.
Além disso, a metformina continua a ser um medicamento de baixo custo e, em geral, seguro - o que mantém o seu interesse para investigação adicional.
Limitações do ensaio
O estudo teve limitações. A maioria dos participantes era caucasiana. A amostra foi relativamente pequena. E não foram incluídos doentes com controlo glicémico fraco.
O ensaio durou seis meses; estudos mais prolongados poderão revelar efeitos adicionais.
Metformina, diabetes e saúde humana
Este trabalho não produziu o resultado que se esperava, mas esclareceu uma questão importante: neste grupo, a metformina não melhora a resistência à insulina.
Ao mesmo tempo, abriu novas linhas de investigação. O intestino, o microbioma e o GDF-15 surgem agora como áreas promissoras para estudos futuros.
A procura por melhores tratamentos continua. Cada estudo acrescenta uma peça ao puzzle; este ajudou a delimitar o campo e a refinar as próximas perguntas.
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