A resistência aos antibióticos tem também um problema de percepção pública. Quando as pessoas ouvem falar de “superbactérias”, tendem a assumir que a resposta só pode ser um novo medicamento - sintetizado em laboratório, testado ao longo de anos e, por fim, introduzido nos hospitais a um custo elevado. É, em regra, assim que a medicina funciona.
Só que um comprimido para a tensão arterial, guardado em milhões de armários de medicamentos, veio baralhar essa ideia. Um fármaco conhecido, barato e já amplamente utilizado - a fazer discretamente algo que nunca constou no rótulo.
Fármaco conhecido, papel inesperado
O cilexetil de candesartan é receitado há décadas para reduzir a pressão arterial e aliviar o esforço em doentes com insuficiência cardíaca.
Nada no seu percurso clínico apontava para um efeito sobre o MRSA, uma bactéria resistente à maioria dos antibióticos e responsável por milhares de mortes anuais nos Estados Unidos.
Eleftherios Mylonakis, M.D., Ph.D., especialista em doenças infeciosas no Houston Methodist Academic Institute, tem procurado fármacos reaproveitados que possam apanhar as bactérias resistentes desprevenidas.
Em trabalhos anteriores, a equipa já tinha analisado cerca de 82.000 compostos, recorrendo a vermes infetados como “tubos de ensaio” vivos. O comprimido para a tensão arterial entrou na lista curta - e, a cada teste, continuou a impor-se.
Como o fármaco ataca
O impacto do fármaco no MRSA é, sobretudo, físico. As imagens do novo estudo mostram bolhas a formar-se na superfície bacteriana. Em seguida, o conteúdo celular escapa por rasgões na membrana.
Uma varrimento de imagem 3D revelou ainda mais: afinamento, falhas e perfurações claras na superfície da bactéria - um nível de destruição capaz de terminar rapidamente com a célula.
Nagendran Tharmalingam, Ph.D., microbiologista no Houston Methodist e primeiro autor do estudo, descreveu o processo de rutura ao nível molecular.
As simulações e a imagiologia indicaram que um pequeno anel de átomos de azoto, chamado tetrazol, fixa o fármaco à camada lipídica. A partir daí, os modelos sugerem que o resto da molécula se insere e acaba por desestruturar a membrana.
“Descobrimos como este fármaco está a provocar lesão na membrana”, afirmou Tharmalingam.
Os vermes abriram o caminho
A primeira pista surgiu numa triagem feita pelo grupo há alguns anos.
Deram a vermes infetados com MRSA uma biblioteca com mais de 80.000 compostos e observaram quais conseguiam manter os animais vivos.
Só alguns passaram esse crivo. O cilexetil de candesartan foi um deles e, em cada ensaio de seguimento, continuou a justificar a sua presença.
Antibióticos em conjunto
Por si só, o fármaco elimina MRSA apenas em concentrações que os médicos não conseguiriam prescrever com segurança a humanos.
Em combinação com antibióticos já existentes, o cenário muda. Quando foi associado à gentamicina, ambos em doses mais baixas, o par erradicou MRSA em crescimento ativo em 60 minutos.
A polimixina B, outro antibiótico, removeu as células em 30 minutos quando combinada com o fármaco. As simulações moleculares mostraram que os dois compostos se “encaixam” fisicamente e atravessam a membrana bacteriana como uma única unidade.
A combinação provocou duas a três vezes mais danos do que qualquer um dos medicamentos a atuar isoladamente.
Células ocultas conseguem sobreviver
O MRSA tem um truque de sobrevivência: algumas células entram num estado dormente, resistem ao ciclo de antibióticos e reativam-se mais tarde.
Estas “persistentes” estão por trás de infeções crónicas e de falhas terapêuticas. Os fármacos habituais quase não as afetam.
A associação do comprimido com a gentamicina reduziu a população de persistentes por um fator de 10.000. A dormência deixou de ser um refúgio para “esperar” o fim do tratamento.
A ameaça das superbactérias
O MRSA não é um problema raro. Os Centers for Disease Control and Prevention estimam mais de 70.000 infeções graves e cerca de 9.000 mortes por ano, nos Estados Unidos, causadas apenas por esta bactéria.
De forma mais ampla, a resistência aos antibióticos esteve associada a uma estimativa de 1,27 milhões de mortes em todo o mundo em 2019.
Entretanto, os novos compostos não estão a surgir ao mesmo ritmo - em parte porque as empresas farmacêuticas veem pouco retorno em medicamentos que os hospitais tentam usar o menos possível. Trata-se de um sistema de incentivos disfuncional.
“O mercado está completamente invertido”, disse Mylonakis. “Quanto melhor o antibiótico, mais tentamos não o usar, porque receamos que venha a desenvolver resistência.”
Do laboratório à clínica
A equipa está agora a ajustar quimicamente a molécula, criando compostos relacionados que possam atingir o MRSA com mais força e com menos efeitos secundários. Em paralelo, procuram um parceiro farmacêutico para levar o cilexetil de candesartan a ensaios em humanos.
Nada disto garante que venha a existir um fármaco clínico. Ainda assim, o trabalho estabelece algo que o campo não conhecia: uma molécula familiar, presente em milhões de armários de medicamentos, consegue romper membranas de MRSA através de um mecanismo que ninguém tinha descrito.
Além disso, o fármaco atua em conjunto com antibióticos que, de outro modo, estirpes resistentes tendem a ignorar. Se resultar, os médicos poderão ganhar um “reforço” barato que reativa antibióticos mais antigos contra as infeções por estafilococos mais difíceis - precisamente a ferramenta que muitos clínicos têm pedido à medida que a resistência se aproxima.
A equipa está focada na rapidez, com trabalho de química e contactos com biotecnologia já em curso. “Estamos a tentar levar isto da bancada ao doente”, afirmou Tharmalingam.
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