Transportar uma ou duas cópias da variante genética APOE4 aumenta de forma marcada o risco de desenvolver a doença de Alzheimer, e um novo estudo explica de que modo a APOE4 pode alterar a actividade dos neurónios - possivelmente muitos anos antes de surgirem sinais como a perda de memória.
APOE4 e alterações precoces no hipocampo (centro de memória)
Em ratos jovens criados para terem o gene APOE4, os investigadores observaram que determinados neurónios eram mais pequenos e apresentavam uma hiperactividade em regiões do hipocampo, o centro de memória do cérebro.
Até aqui, estudos anteriores de imagiologia cerebral em humanos já tinham associado a APOE4 à hiperactividade do hipocampo em pessoas com défice cognitivo ligeiro ou com risco de doença de Alzheimer. Neste trabalho, porém, os cientistas conseguiram analisar essa ligação com um nível de detalhe sem precedentes, recorrendo a modelos animais.
O que acontece aos neurónios: mais excitáveis e mais fáceis de activar
Com um conjunto variado de técnicas de análise, a equipa identificou neurónios “sobre-excitados” em ratos APOE4 ainda jovens. Nestas condições, os neurónios em partes do hipocampo encolheram, tornando-se mais excitáveis e, por isso, mais simples de estimular.
"Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que examinou directamente o que a APOE4 faz à função dos neurónios em diferentes idades", afirma o autor sénior Misha Zilberter, neurocientista do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas, nos EUA.
"Identificámos alterações fundamentais nos circuitos cerebrais em ratos jovens que ainda mantinham aprendizagem e memória normais e, de forma importante, essas alterações previam o desenvolvimento de défices cognitivos em idades mais avançadas."
Comparação com APOE3: actividade tardia e sem défices cognitivos
A equipa comparou ainda os neurónios dos ratos APOE4 com os de ratos com a variante genética APOE3, associada a um risco mais baixo de desenvolver Alzheimer.
Os investigadores verificaram que, nos ratos APOE3, os neurónios também se tornavam mais activos - mas apenas na velhice. Além disso, ao contrário do que aconteceu com os ratos APOE4, os animais APOE3 não desenvolveram problemas cognitivos.
Nell2: a proteína implicada e uma via potencial para reverter o dano
Análises adicionais apontaram para o papel da proteína Nell2, encontrada em grande quantidade nos neurónios dos ratos APOE4. Os autores consideram que este poderá ser o mecanismo molecular através do qual a APOE4 pode levar o cérebro a “envelhecer” antes do tempo.
Quando os investigadores intervieram para bloquear a produção de Nell2 nos modelos em ratos, os neurónios recuperaram: voltaram a um tamanho normal e regressaram aos seus padrões habituais de disparo de actividade. Isto é um sinal encorajador para possíveis tratamentos no futuro.
"O que é entusiasmante na Nell2 é que conseguimos reverter as manifestações da doença em ratos adultos ao reduzir o seu nível", afirma Yadong Huang, neurocientista no Gladstone.
"Isso diz-nos que o dano não é irreversível e que poderá existir uma janela de intervenção mesmo depois de os processos da doença terem sido desencadeados."
Estas conclusões também se alinham com trabalho anterior em Alzheimer. Por exemplo, níveis elevados da proteína Nell2 já tinham sido detectados no cérebro de doentes com Alzheimer, mas esta é a primeira vez que essa proteína é associada à APOE4 em modelos animais.
A doença de Alzheimer é uma condição complexa, com múltiplos factores de risco, e existem dificuldades substanciais em perceber como esses factores se influenciam mutuamente, bem como em distinguir as causas que impulsionam a progressão do Alzheimer das consequências provocadas pela própria doença.
Tendo em conta que os portadores de APOE4 podem representar até três quartos dos casos de Alzheimer, a vertente genética é um eixo ao qual os investigadores regressam repetidamente, procurando compreender o que falha exactamente quando a doença começa a instalar-se.
"[Este estudo] abre a porta a uma melhor compreensão de como a APOE4 altera a função dos neurónios numa idade jovem para aumentar o risco de declínio cognitivo, e ao desenvolvimento de terapias que possam bloquear os efeitos prejudiciais da APOE4 desde cedo", afirma Huang.
O estudo foi publicado na revista Nature Envelhecimento.
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