Genes de desenvolvimento multiplicaram as variantes de proteínas na origem dos vertebrados

Investigadores descobriram que genes-chave do desenvolvimento passaram a gerar muito mais variantes de proteínas precisamente quando surgiram, pela primeira vez, animais com coluna vertebral.

Essa flexibilidade adicional muda a forma como se interpreta o impacto de uma pequena alteração genética, mostrando como ela poderia ter aberto caminho ao aparecimento de tecidos e órgãos complexos ao longo da evolução dos vertebrados.

Ao estudar embriões de uma ascídia (um invertebrado simples), de uma lampreia e de uma rã, a equipa observou que os mesmos genes de sinalização não actuavam de maneira idêntica entre espécies.

A partir da comparação desses padrões, o professor David Ferrier, da Universidade de St Andrews, concluiu que os vertebrados estavam a produzir muito mais versões a partir de cada gene.

A lampreia já apresentava esse salto, o que situa a mudança muito perto da mais antiga divisão evolutiva conhecida no ramo dos vertebrados.

Assim, um pormenor aparentemente técnico - o tipo de proteína que sai no fim de um processo - transforma-se numa pista sobre como novos componentes corporais se tornaram possíveis.

As mensagens entre células multiplicam-se

Durante o desenvolvimento, as células mantêm a organização graças à sinalização intercelular - mensagens que trocam continuamente entre si.

Essas mensagens acabam por influenciar proteínas que determinam que genes são activados ou mantidos em silêncio dentro de cada célula. Se a forma final da proteína muda, o mesmo sinal vindo de fora pode orientar a célula para um destino diferente.

Isto ajuda a perceber por que motivo contar versões adicionais pode ser mais relevante do que, por si só, haver mais cópias de genes.

Um gene, muitos resultados

A diversidade é gerada através do splicing alternativo: um único gene pode ser “cortado” de formas diferentes em várias mensagens de RNA antes de a célula fabricar a proteína.

Cada mensagem - um transcrito - é uma cópia de RNA utilizada para produzir proteínas e pode originar versões ligeiramente distintas.

Uma abordagem de sequenciação mais recente permitiu à equipa observar mensagens completas de RNA nestes animais, em vez de as inferir a partir de fragmentos.

Isto foi decisivo porque muitas variantes ficam escondidas em segmentos que faltam, zonas em que métodos mais curtos tendem a misturar sinais e a tornar diferenças reais difíceis de distinguir.

Números que se destacam

Uma família de genes de sinalização tornou a diferença evidente: nas ascídias existia 1 gene com 1 transcrito, enquanto nas rãs havia 4 genes e 9 transcritos.

Estes valores foram importantes porque se referiam a apenas uma família, e não a uma expansão generalizada em todo o genoma.

O padrão sobressaía de imediato, já que apenas um pequeno conjunto de genes se comportava de forma distinta face ao restante material analisado pelos investigadores.

Dessa forma, uma contagem aparentemente árida passou a ser vista como uma possível explicação para a complexidade dos vertebrados.

Genes leitores de sinais chamaram a atenção

No conjunto restante de genes medidos, a equipa não encontrou uma explosão indiscriminada de variedade proteica.

Mesmo genes ligados ao desenvolvimento embrionário em sentido amplo mantiveram valores muito mais próximos entre a ascídia, a lampreia e a rã.

Isso torna estes genes “leitores de sinais” invulgares, porque a sua diversidade aumentou mais depressa do que o resto da maquinaria do desenvolvimento.

Em vez de um inchaço global do genoma, a alteração parece direccionada, reforçando a ideia de um verdadeiro ponto de viragem.

Mais do que duplicações

Trabalhos anteriores já tinham mostrado que os vertebrados possuíam cópias adicionais de uma grande família de genes leitores de sinais, mas o número de cópias era apenas parte do quadro.

O novo estudo acrescenta uma segunda camada: cada cópia pode, além disso, dar origem a várias formas proteicas distintas.

Com essa combinação, as células dos vertebrados ganharam mais maneiras de interpretar o mesmo estímulo externo e de seleccionar uma resposta.

Deste modo, os corpos puderam afinar a identidade celular com maior precisão, o que ajuda a enquadrar o surgimento de novos tecidos, órgãos e planos corporais.

Um pormenor inesperado na ascídia

Um resultado em ascídia também veio complicar a comparação simples, porque um dos seus genes leitores de sinais não estava totalmente “fixo”.

Os investigadores identificaram um novo segmento génico próximo de elementos transponíveis - porções de DNA capazes de se deslocar no genoma - que pode contribuir para criar finais novos de proteínas.

Essa versão adicional só apareceu numa fase mais tardia do desenvolvimento, sugerindo que mesmo parentes próximos invertebrados podem guardar alguma flexibilidade pouco visível.

Apesar disso, o padrão observado nos vertebrados manteve-se muito mais intenso, e a tendência principal continuou a destacar-se.

Implicações para o campo médico

Estes genes posicionam-se no fim de grandes vias biológicas que orientam embriões, participam na reparação de tecidos e falham em contextos de doença.

As proteínas em causa actuam como factores de transcrição: “interruptores” internos que regulam genes após a chegada de um sinal.

Quando esses decisores finais mudam de forma, o mesmo sinal pode sustentar um crescimento normal ou, em alternativa, favorecer o desenvolvimento de cancro.

Isto ainda não transforma estas novas formas proteicas em alvos clínicos directos, mas torna-as um tema que vale a pena aprofundar.

Motores da complexidade dos vertebrados

O desafio maior, a partir daqui, é demonstrar o que cada versão faz, de facto, dentro de um embrião vivo.

Algumas poderão activar genes, outras poderão reprimi-los, e outras ainda poderão funcionar apenas em determinados tecidos.

“Será entusiasmante determinar como estas várias formas diferentes de proteínas funcionam de maneiras distintas”, afirmou Ferrier.

A resposta a essa questão ajudará a esclarecer se estas variantes proteicas foram meras acompanhantes na história dos vertebrados ou agentes activos na construção da complexidade.

Ao observar embriões e famílias génicas em conjunto, os dados apontam para proteínas leitoras de sinais mais flexíveis como impulsionadores precoces da complexidade dos vertebrados.

Mais espécies e experiências directas irão pôr essa ideia à prova, mas o estudo já oferece um contorno genético mais nítido para a origem das colunas vertebrais.