O cancro de pele usa uma proteína para crescer mais rápido e esconder-se do sistema imunitário.

Um novo estudo concluiu que o melanoma consegue recorrer a uma única proteína, a HOXD13, para formar novos vasos sanguíneos e, em simultâneo, impedir a entrada de células imunitárias capazes de combater o cancro.

A descoberta aponta para abordagens terapêuticas que ataquem ao mesmo tempo as “linhas de abastecimento” do tumor e os mecanismos que travam a defesa imunitária.

A investigar a HOXD13 no melanoma

Em amostras tumorais de mais de 200 doentes dos EUA, do Brasil e do México, os investigadores observaram repetidamente o mesmo “interruptor” discreto.

Ao seguir esse rasto, Pietro Berico, PhD, da NYU Grossman School of Medicine, associou a HOXD13 - uma proteína que controla genes e funciona como um interruptor que liga ou desliga outros genes - a um crescimento tumoral mais rápido e a uma resposta imunitária menos eficaz.

Nos tumores com maior actividade de HOXD13, verificou-se simultaneamente um maior aporte de sangue e menos células imunitárias no interior do tumor, uma combinação que favorece a sobrevivência e a disseminação do cancro.

Este padrão sugere que a HOXD13 não está apenas presente: está a moldar activamente a forma como o melanoma cresce e contorna os tratamentos, o que reforça a ideia de que poderá ser necessário bloquear em conjunto estes dois efeitos.

Vasos sanguíneos como resposta

À medida que um tumor cresce, precisa de oxigénio e nutrientes, e a HOXD13 ajudou o melanoma a criar vasos sanguíneos adicionais para fornecer ambos.

Este fenómeno, designado angiogénese, significa simplesmente a formação de novos vasos sanguíneos onde as células cancerígenas precisam de combustível para continuarem a dividir-se.

A HOXD13 aumentou sinais que instruem o organismo a produzir novos vasos, facilitando ao tumor o acesso à circulação sanguínea.

Outros sinais também alteraram esses vasos de formas que podem dificultar o bloqueio completo por parte de alguns tratamentos.

Células imunitárias excluídas

Entre os doentes com maior actividade de HOXD13, havia menos células T anti-tumorais - células imunitárias que destroem células anómalas - a circular no sangue.

No interior dos tumores, essas mesmas células apareciam com menor frequência, deixando o cancro com menos obstáculos para ultrapassar.

Este padrão é relevante porque muitos tratamentos do melanoma dependem de as células imunitárias já estarem presentes no local para conseguirem actuar.

“Nosso estudo fornece novas evidências de que o fator de transcrição HOXD13 é um potente impulsionador do crescimento do melanoma e que ele suprime a atividade das células T necessária para combater a doença”, afirmou Berico.

Sinais químicos mediados pela HOXD13

Para além de promover o crescimento tumoral, a HOXD13 também aumentou uma molécula chamada CD73, que contribui para a produção de um composto químico que abranda o sistema imunitário.

Esse composto, conhecido como adenosina, pode enfraquecer as células T próximas e tornar mais difícil o seu ataque ao cancro.

Trabalhos anteriores já tinham ligado a molécula CD73 a respostas imunitárias mais fracas, o que torna o papel da HOXD13 ainda mais preocupante.

Quando os investigadores desligaram a HOXD13 em experiências, mais células T conseguiram entrar nos tumores e retomar a sua actividade.

Contactos no ADN fazem diferença

No interior das células do melanoma, a HOXD13 alterou quais as regiões do ADN que passam a contactar com genes responsáveis por controlar o crescimento e a defesa imunitária.

O ADN pode dobrar-se e formar laços, permitindo que segmentos distantes activem ou inibam genes quando entram em contacto.

A HOXD13 reforçou essas ligações, activando sinais que sustentam o crescimento de vasos sanguíneos e que, ao mesmo tempo, bloqueiam a actividade imunitária.

Isto ajuda a perceber como uma única proteína pode acelerar o crescimento do tumor e aumentar a resistência ao sistema imunitário.

Bloquear as duas vias

Em testes com ratos, surgiu a evidência mais robusta até agora de que este “interruptor” pode ser visado de forma directa.

Um fármaco bloqueou os sinais que ajudam o tumor a formar novos vasos sanguíneos, enquanto outro impediu o sinal químico que reduz a actividade das células imunitárias.

A utilização combinada dos dois abrandou o crescimento tumoral mais do que qualquer um dos tratamentos isoladamente.

Esta estratégia conjunta aponta para uma potencial abordagem terapêutica que actua, em paralelo, sobre o crescimento do tumor e sobre a supressão imunitária.

Os doentes orientam as decisões

Para os doentes, esta descoberta sugere a importância da selecção, e não de um único tratamento novo aplicado a todas as pessoas com melanoma.

Em 2026, as estatísticas federais do cancro estimaram 112,000 novos casos de melanoma nos EUA e 8,510 mortes.

Alguns doentes com melanoma avançado recebem inibidores dos pontos de verificação imunitários (ICI), fármacos que removem sinais inibitórios das células T.

Os tumores com elevada actividade de HOXD13 podem precisar de suporte terapêutico adicional, uma vez que chegam menos células imunitárias às áreas onde esses fármacos necessitam de actuar.

Pistas mais amplas noutros cancros

Ainda que o melanoma tenha apresentado o padrão mais evidente nesta investigação, outros tipos de cancro poderão também recorrer a este mesmo “interruptor”.

Os cientistas planeiam agora estudar glioblastomas, um tipo de cancro cerebral de crescimento rápido, em que os níveis de HOXD13 também podem ser elevados.

Vão igualmente analisar sarcomas, que são cancros que se formam em músculos, ossos e outros tecidos de suporte.

Dentro deste grupo, os osteossarcomas, um tipo de cancro do osso, só serão relevantes se exibirem o mesmo padrão de crescimento e evasão ao sistema imunitário.

Limitações que continuam a contar

Resultados obtidos em modelos laboratoriais não significam que um tratamento direccionado à HOXD13 esteja pronto para doentes. Como a HOXD13 actua no interior das células a controlar genes, pode ser difícil apontá-la de forma segura com fármacos.

Mesmo terapias que bloqueiam vias relacionadas podem provocar efeitos secundários, já que esses mesmos sistemas também são essenciais para funções normais do organismo.

Ensaios clínicos futuros terão de identificar quais os doentes com elevada actividade de HOXD13 e testar se tratamentos combinados melhoram os resultados.

Este “interruptor” oculto parece agora coordenar a forma como o melanoma cresce, evita o sistema imunitário e resiste ao tratamento.

Os médicos ainda não conseguem testar a HOXD13 na prática clínica de rotina, mas esta descoberta dá aos investigadores uma orientação mais clara para desenhar terapias dirigidas aos tumores com maior probabilidade de escapar às opções actuais.