Tucatinib, Capecitabina (Xeloda) e Trastuzumab no cancro da mama HER2-positivo com metástases leptomeníngeas: estudo TBCRC049 do MD Anderson Cancer Center

Agora, uma abordagem terapêutica vinda dos EUA está a chamar a atenção.

Médicos e médicas na Alemanha conhecem bem o cenário: quando um cancro da mama HER2-positivo se espalha para as meninges e para o espaço do líquido cefalorraquidiano (líquor), o estado de muitas doentes pode deteriorar-se muito rapidamente. Um pequeno estudo do prestigiado MD Anderson Cancer Center, no Texas, descreve um cocktail de fármacos que poderá prolongar de forma clara a sobrevivência e, ao mesmo tempo, melhorar de forma perceptível a qualidade de vida.

Quando o cancro da mama chega às meninges

Nas chamadas metástases leptomeníngeas, células tumorais entram no líquor (o “espaço do líquido nervoso”) e distribuem-se como uma película sobre as meninges finas que envolvem o cérebro e a medula espinal. Ao contrário de uma metástase cerebral isolada, não se observa aqui um nódulo bem delimitado; trata-se, em vez disso, de um envolvimento difuso.

Para quem vive com esta situação, os sintomas podem ser particularmente graves:

• dores de cabeça fortes, de início recente
• alterações do equilíbrio e marcha instável
• problemas de visão ou audição
• dormência ou paralisia de braços e pernas
• crises convulsivas

Esta via de disseminação é rara, mas extremamente ameaçadora. Historicamente, as mulheres afetadas sobrevivem, em média, apenas alguns meses. Por isso, muitos profissionais acabam por privilegiar sobretudo o controlo dos sintomas e a estabilização, mais do que uma melhoria efetiva.

Porque é tão difícil chegar ao cérebro

O grande obstáculo para muitos medicamentos oncológicos modernos é a barreira hematoencefálica. Ela protege o cérebro de substâncias nocivas presentes no sangue, mas, em simultâneo, impede que muitos fármacos atinjam o líquor em concentrações suficientes.

Até agora, duas estratégias eram as mais consideradas:

• Radioterapia dirigida a determinadas zonas do cérebro ou da medula
• Injeções diretamente no espaço do líquor, através de punção lombar ou de um reservatório colocado sob o couro cabeludo

Ambas podem aliviar queixas, mas são exigentes para a doente e, na maioria dos casos, têm eficácia limitada. Um fármaco dirigido que pudesse ser tomado por via oral ou administrado por perfusão e, ainda assim, alcançar o líquor seria um avanço considerável.

"Forschende fanden in früheren Untersuchungen das HER2-Medikament Tucatinib im Nervenwasser in Konzentrationen, die nahe an der frei verfügbaren Menge im Blut lagen – ein entscheidender Hinweis, dass dieser Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann."

O estudo: três medicamentos, um objetivo

É precisamente aqui que entra o estudo de fase II TBCRC049. No MD Anderson Cancer Center, foram tratadas 17 mulheres com cancro da mama metastático HER2-positivo, em quem tinham sido diagnosticadas metástases leptomeníngeas recentes.

Todas receberam o mesmo esquema, em ciclos de 21 dias:

Substância ativa	Forma de administração	Papel na abordagem terapêutica
Tucatinib	comprimido, duas vezes por dia	pequena molécula, direcionada para HER2 e capaz de penetrar no espaço do líquor
Capecitabina (Xeloda)	comprimido, 14 de 21 dias	quimioterapia oral, convertida no organismo em 5-FU
Trastuzumab	perfusão a cada três semanas	anticorpo anti-HER2, há anos estabelecido no tratamento do cancro da mama

A maioria das 17 mulheres já apresentava sintomas neurológicos, ou seja, havia um compromisso clínico evidente. Uma parte tinha também metástases cerebrais visíveis.

Sobrevivência claramente superior à descrita em dados mais antigos

O resultado principal gerou interesse na comunidade científica: a sobrevivência global mediana foi de 10 meses. Em grupos históricos comparáveis, com doentes semelhantes, a média rondava apenas 4,4 meses.

"41 Prozent der behandelten Frauen lebten noch 18 Monate nach Beginn der Therapie – bei einer Erkrankung, bei der früher oft nur wenige Monate blieben."

Mesmo sendo um estudo pequeno e não randomizado, a diferença parece marcante. Para mulheres para quem, até aqui, muitas vezes só se oferecia um alívio de curta duração, estes dados abrem uma perspetiva substancialmente diferente.

Não é apenas viver mais, é viver melhor

A equipa não se limitou a medir sobrevivência: avaliou também aquilo que pesa no dia a dia, como sintomas neurológicos e qualidade de vida.

Entre 13 doentes avaliáveis, 5 apresentaram uma regressão mensurável das metástases leptomeníngeas. E, em 7 de 12 mulheres com défices neurológicos documentados, houve melhoria de paralisias, perturbações da marcha ou outras perdas funcionais. Isto é relevante, porque muitas das terapêuticas anteriores tendiam sobretudo a atrasar a progressão, sem uma recuperação palpável de danos já instalados.

O “custo” em efeitos adversos manteve-se relativamente controlado, embora o tratamento seja intensivo. Foram reportados efeitos típicos dos fármacos utilizados:

• diarreia
• náuseas e vómitos
• síndrome mão-pé (vermelhidão e dor nas palmas das mãos e plantas dos pés)
• aumento transitório das enzimas hepáticas

No contexto do estudo, estes efeitos foram considerados globalmente manejáveis. Ajustes de dose e medidas de suporte permitiram que a maioria das participantes prosseguisse o tratamento.

Onde estão os limites destes resultados?

Apesar do potencial do cocktail, o estudo tem limitações claras. Um total de 17 doentes é pouco para conclusões definitivas. Além disso, o estudo teve de ser encerrado antes do previsto, porque a inclusão de participantes elegíveis avançou lentamente - as metástases leptomeníngeas continuam a ser uma complicação pouco frequente.

Faltou também um grupo de controlo com um regime padrão alternativo, pelo que ainda não existe uma comparação direta e estatisticamente robusta. A comparação com dados históricos é útil, mas menos sólida do que um ensaio maior e randomizado com avaliação em paralelo.

Ainda assim, o sinal é nítido: parece haver aqui um efeito de uma combinação dirigida numa área que durante muito tempo foi vista como dificilmente tratável.

O que isto significa para doentes no espaço de língua alemã?

Terapêuticas dirigidas ao HER2, como o trastuzumab, outros anticorpos e o tucatinib, já são utilizadas em metástases cerebrais. Os dados agora apresentados sugerem que o trio tucatinib, capecitabina e trastuzumab poderá também ter um papel relevante quando existe envolvimento das meninges.

Na Alemanha, Áustria e Suíça, é provável que centros especializados em cancro da mama acompanhem estes resultados de perto. Em casos selecionados, as equipas médicas poderão ponderar combinações semelhantes com base nos dados atuais, idealmente no âmbito de estudos ou após discussão detalhada em tumorboard.

"Für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs und leptomeningealen Metastasen gab es lange kaum echte Optionen. Die neuen Daten zeigen, dass sich dieses Bild allmählich ändern könnte."

Como surge, afinal, o cancro da mama HER2-positivo

HER2 é uma proteína na superfície das células que regula o crescimento. No cancro da mama HER2-positivo, esta proteína está presente em grande quantidade. Como consequência, as células recebem sinais de crescimento contínuos e multiplicam-se de forma descontrolada.

Terapêuticas como o trastuzumab ou o tucatinib bloqueiam este sinal em pontos diferentes. Assim, é possível abrandar o crescimento das células cancerígenas e, no melhor cenário, travá-lo. O elemento-chave para o efeito agora observado é que parte destas substâncias consegue entrar no espaço do líquor e manter atividade nesse compartimento.

O que doentes e familiares podem fazer agora

Quem vive com o diagnóstico de cancro da mama HER2-positivo e nota sintomas neurológicos novos deve referi-los precocemente:

• dores de cabeça invulgares, diferentes das anteriores
• alterações súbitas do equilíbrio ou quedas
• perturbações da visão ou da fala
• dormência, formigueiros ou fraqueza em braços ou pernas

Muitas vezes, uma avaliação neurológica dirigida e exames de imagem à cabeça e à coluna são suficientes para esclarecer a situação. Se a metástase leptomeníngea for confirmada, os passos seguintes devem ser planeados num centro com experiência, que conheça terapêuticas anti-HER2 modernas e tenha acesso a estudos.

No essencial, o estudo do Texas deixa uma mensagem clara: mesmo numa condição que durante anos foi vista como quase sem saída, a investigação pode mudar o panorama. Combinações novas, ajustadas à biologia do tumor, podem deslocar prognósticos e oferecer meses adicionais com melhor estado geral.