Um estudo recente concluiu que as células com DNA duplicado tanto podem sobreviver como falhar, consoante o caminho que levou a uma divisão mal sucedida.
A descoberta reinterpreta um erro elementar da divisão celular como uma espécie de teste de sobrevivência, influenciado pelo momento em que acontece, pela sequência dos eventos e pela forma como os cromossomas ficam posicionados.
A falha na divisão celular condiciona a sobrevivência
Em células humanas vivas, quando a divisão falha depois de o DNA já ter sido copiado, em vez de surgirem duas células formadas, fica uma única célula com dois conjuntos genéticos completos.
Ryota Uehara, professor associado na Hokkaido University, mostrou que, mais do que a duplicação em si, é determinante a forma como essa duplicação se estabelece.
As células que só falharam depois de terem concluído a separação dos seus conjuntos genéticos tendiam a manter uma duplicação equilibrada. Já as células que saíram do processo demasiado cedo, muitas vezes não conseguiam fazê-lo.
Esta diferença ajuda a perceber por que razão algumas células com genoma duplicado conseguem recuperar, enquanto outras colapsam na divisão seguinte.
Como ocorre a duplicação do DNA nas células
Este tipo de erro é conhecido como duplicação do genoma inteiro - a duplicação de todos os “pacotes” de DNA de uma célula.
Em condições normais, milhares de moléculas alinham os cromossomas - as estruturas que transportam o DNA no interior das células - e puxam-nos em direcções opostas, garantindo que duas novas células recebem conjuntos completos.
Quando a cópia do DNA corre bem mas a separação falha, a célula resultante fica maior e passa a transportar o dobro da carga genética habitual.
Ter DNA a mais pode empurrar uma célula para crescimento continuado, para paragem funcional, para novos papéis especializados, para erros associados ao envelhecimento, ou para a morte.
Duas formas de a divisão falhar
Numa das vias, a falha de citocinese, a célula chega à fase final de estrangulamento, mas nunca se separa fisicamente em duas.
Na outra, a derrapagem mitótica, a célula abandona a divisão cedo demais, antes de o seu “cargamento” genético estar devidamente separado.
“Embora a duplicação do genoma inteiro ocorra através de múltiplos processos celulares, tem sido pouco claro se as diferenças na via afectam as características das células resultantes”, afirmou Uehara.
Para esclarecer esta lacuna, a equipa comparou os dois cenários, acompanhando se as células duplicadas continuavam a dividir-se e se a descendência permanecia viável.
Células que mantiveram a ordem
Depois de uma falha de citocinese, as células com genoma duplicado tendiam a enfrentar a divisão posterior com maior organização e apresentavam taxas de sobrevivência superiores às das células que sofreram derrapagem.
Como os cromossomas já estavam bem separados, a maquinaria de “tracção” da célula conseguia agarrar material genético correspondente com menos falhas.
Em contrapartida, a derrapagem mitótica deixava parte dos cromossomas em posições que eram mais fáceis de ignorar na separação seguinte.
Basta perder um único par correspondente para que a nova célula fique demasiado danificada para continuar por muito tempo.
A posição dos cromossomas influencia a divisão
No centro do fenómeno esteve a separação das cromátides-irmãs - o afastamento das duas metades de um cromossoma recém-copiado.
Quando essa separação era fraca, os cromossomas correspondentes agrupavam-se de forma desigual, em vez de se distribuírem por toda a célula.
Nessas divisões defeituosas, os centrossomas - pequenas estruturas que ajudam a puxar os cromossomas para lados opostos - por vezes ficavam a mais de cerca de 10,16 µm de qualquer alvo correspondente.
Apesar de ser um intervalo diminuto, fazia diferença: um centrossoma podia não conseguir capturar os cromossomas de que a célula precisava para sobreviver.
Reforçar células frágeis aumenta a sobrevivência
Quando a equipa conseguiu melhorar a separação, o desfecho alterou-se justamente na via mais frágil, transformando um padrão letal num padrão mais controlável.
Ao forçar um maior afastamento entre as cromátides-irmãs durante a derrapagem mitótica, a distribuição posterior tornou-se visivelmente mais homogénea.
Esta intervenção diminuiu o número de divisões em que uma célula recém-formada não recebia qualquer cópia de um cromossoma necessário.
Ao recuperar o equilíbrio, a sobrevivência das novas células aumentou de forma marcada, sugerindo que o dano associado à via não era inevitável nem “inscrito” no processo.
Implicações para o cancro
Uma análise de grande escala identificou duplicação do genoma inteiro em quase 30% de 9,692 cancros avançados, abrangendo muitos tipos de tumores.
Esse estado duplicado pode dar às células anómalas cromossomas extra para perder, ganhar ou reorganizar à medida que evoluem.
Alguns fármacos anticancerígenos impõem uma paragem da divisão, e a saída por derrapagem dessa paragem pode deixar sobreviventes com DNA duplicado.
No tratamento, o risco não está apenas em gerar células anormais, mas também em permitir que as mais resistentes persistam e voltem a crescer.
Para lá da contagem de cromossomas
A duplicação do genoma também pode perturbar a cromatina, a forma compactada do DNA no interior dos núcleos.
Em modelos de cancro, essa perturbação alterou a forma como regiões do DNA contactavam entre si e ajudou a activar genes associados ao crescimento.
Isto ilustra por que motivo um genoma duplicado não é apenas mais material mantido na mesma ordem “arrumada”.
Para os doentes, o ponto essencial é que a duplicação pode modificar tanto o número de cromossomas como o comportamento celular - e não apenas o tamanho da célula.
Importância do estudo
Até aqui, muitas discussões encaravam a duplicação do genoma inteiro como um único desfecho amplo, independentemente do caminho que levava a célula a esse estado.
Agora, a via passa a parecer parte integrante da biologia do fenómeno, porque altera a organização dos cromossomas antes da divisão seguinte.
“Existem diferentes mecanismos através dos quais a duplicação do genoma inteiro pode ocorrer, mas os seus impactos distintos têm sido, em grande medida, negligenciados”, disse Uehara.
Esta perspectiva dá aos investigadores um alvo mais preciso: o passo de separação que decide se as células com genoma duplicado se mantêm viáveis.
Linhas futuras de investigação
Uma divisão falhada não deixa apenas DNA a mais; deixa também um padrão de posicionamento cromossómico que pode determinar a sobrevivência.
Ferramentas melhores para detectar e perturbar esse padrão poderão ajudar a investigação em cancro, embora os estudos celulares ainda tenham de demonstrar quais destas vias são relevantes dentro de tumores reais.
Crédito da imagem: Uehara Lab, Faculty of Advanced Life Science, Hokkaido University
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