Arginina: um aminoácido comum pode abrir um novo caminho no tratamento da doença de Alzheimer

Os fármacos para a doença de Alzheimer aprovados nos últimos anos não vêm em frascos de farmácia: são administrados por perfusão intravenosa.

Na prática, o tratamento torna-se pesado, com idas mensais ao hospital, exames cerebrais repetidos e a necessidade de ter dinheiro ou cobertura de seguro suficientes para suportar a despesa.

Ainda assim, um aminoácido banal começou a mostrar sinais iniciais de que pode ajudar a abrir um caminho diferente. E trata-se de uma substância que milhões de pessoas já consomem diariamente.

Um aminoácido do dia a dia entra em cena

O composto em causa é a arginina, um aminoácido que o organismo utiliza para construir proteínas. Vende-se a baixo custo em qualquer farmácia e também está presente em alimentos comuns, como frango, frutos secos e sementes.

Kanako Fujii e o Professor Yoshitaka Nagai, da Universidade Kindai, passaram anos a acompanhar como este aminoácido influencia os aglomerados de proteínas associados ao cérebro afetado pela doença de Alzheimer.

A resposta acabou por surgir em dois modelos animais: moscas e ratinhos.

Abrandar a formação de placas

A amiloide-beta, ou Aβ, é a proteína no centro da doença de Alzheimer.

Num cérebro saudável, moléculas individuais de Aβ circulam sem grande problema. Porém, quando algo começa a falhar, essas moléculas passam a agarrar-se umas às outras.

Primeiro, formam pequenos conjuntos tóxicos; depois, evoluem para placas amiloides densas - a marca microscópica típica da doença.

A hipótese é que a arginina funcione como uma “chaperona” química: aproximar-se-ia de uma proteína que se está a comportar mal e ajudaria a mantê-la corretamente dobrada, impedindo o processo de aglomeração.

A ideia mais ampla por trás deste mecanismo foi estabelecida há anos num artigo fundamental sobre doenças conformacionais das proteínas.

Num ensaio em tubo de ensaio, a equipa adicionou arginina a uma variante de Aβ notoriamente pegajosa, a Aβ42, e observou a agregação a desacelerar.

Quanto mais arginina colocavam, menos aglomerados apareciam - um efeito limpo e dependente da dose.

Ir além do prato de laboratório

Os resultados em recipientes de laboratório são relativamente fáceis de interpretar; já os organismos vivos não o são. Por isso, o grupo avançou para dois modelos bem estabelecidos de doença de Alzheimer.

O primeiro foi uma mosca-da-fruta modificada para produzir uma forma particularmente agressiva de Aβ42 humano, com uma mutação que torna a proteína ainda mais propensa a formar grumos.

O segundo modelo foi uma linha de ratinho chamada AppNL-G-F, que acumula três mutações familiares diferentes da doença de Alzheimer, sobrepostas.

Em ambos os casos, os animais beberam água com arginina durante várias semanas. As moscas viveram mais tempo. E os ratinhos mostraram melhorias claras, trazendo uma perspetiva nova e relevante.

Menos danos, melhor desempenho

Nos cérebros dos ratinhos AppNL-G-F tratados com arginina, encontraram-se menos placas densas - aquelas que caracterizam fases avançadas da doença.

Também diminuíram os níveis de Aβ42 insolúvel, a forma que mais facilmente se junta, mais resiste à eliminação e mais difícil é de remover.

O comportamento mudou igualmente. Em geral, os ratinhos AppNL-G-F sem tratamento falham testes padrão de memória e de comportamento.

Já os que receberam arginina tiveram resultados objetivamente melhores nesses mesmos testes. Reduzir placas numa lâmina ao microscópio é uma coisa.

Ver um ratinho a comportar-se mais como um animal saudável é outra completamente diferente. É nesse ponto que um tratamento começa a parecer promissor para futuros estudos em humanos.

Células imunitárias cerebrais mais “calmas”

Na doença de Alzheimer, as placas não são o único problema. As células imunitárias residentes, chamadas micróglia, reagem ao acúmulo de amiloide libertando sinais inflamatórios.

Com o passar do tempo, essa neuroinflamação pode, por si só, lesar neurónios - como é descrito numa revisão publicada sobre o tema.

Nos ratinhos tratados com arginina, os genes que impulsionam a inflamação cerebral apresentaram menor atividade, sugerindo que os sinais químicos que a micróglia usa para chamar reforços ficaram mais silenciosos.

Menos amiloide e uma resposta imunitária mais baixa traduziram-se em melhor comportamento. Foram três indicadores a melhorar em simultâneo.

Um medicamento já pré-aprovado

A arginina não é uma molécula desconhecida. No Japão, já é utilizada clinicamente para outras condições, tem um historial longo de segurança em humanos e atravessa a barreira hematoencefálica sem grande dificuldade.

Muitos candidatos a fármacos para a doença de Alzheimer ficam pelo caminho nos primeiros ensaios em humanos por problemas de toxicidade ou por falhas na absorção.

A arginina, felizmente, já ultrapassou esses obstáculos. Reposicioná-la para a doença de Alzheimer permitiria evitar anos de testes preliminares de segurança e custaria uma fração do que custam as terapias por anticorpos atualmente no mercado.

“Given its excellent safety profile and low cost, arginine could be rapidly translated to clinical trials for Alzheimer’s and potentially other related disorders,” afirmou Nagai.

Antes de avançar para ensaios em humanos

Tudo isto foi observado em moscas e ratinhos com formas hereditárias da doença de Alzheimer - um cenário que não representa por completo todos os casos.

Ainda não se sabe se estes resultados se irão verificar na forma mais comum da doença.

Além disso, as doses administradas aos animais foram ajustadas para investigação e terão de ser calibradas antes de se iniciar qualquer ensaio em humanos.

Um caminho de tratamento mais barato

Até este trabalho, ninguém tinha demonstrado que a arginina por via oral pudesse trazer um alívio tão amplo.

Não se sabia que seria capaz de reduzir placas amiloides, diminuir Aβ42 insolúvel, atenuar a inflamação cerebral e recuperar o comportamento num modelo de ratinho com múltiplas mutações familiares da doença de Alzheimer.

O que este estudo oferece é uma opção que já está autorizada para uso humano e que pode avançar para ensaios adequados por uma fração do custo da classe dos anticorpos.

O próximo tratamento modificador da doença de Alzheimer pode nem sequer sair de um laboratório de biotecnologia. Pode vir, afinal, de um frasco que está há décadas nas prateleiras das farmácias.