Estudo revela um novo proteoma escuro no genoma humano

Um novo estudo revelou uma camada até aqui oculta do genoma humano.

Uma equipa internacional encontrou indícios de que mais de 1.700 proteínas “escuras” - blocos fundamentais do organismo - são produzidas a partir de regiões do genoma que, em geral, não se considerava terem este tipo de maquinaria biológica.

Estas pequenas moléculas, semelhantes a proteínas, não correspondem totalmente ao que se entende por proteínas típicas. Muitas são tão diminutas ou tão invulgares que os investigadores lhes atribuíram uma categoria própria.

"Com novas técnicas, demos um nome a algo que detetámos, vimos que tinha potencial para investigação adicional, definimo-lo formalmente e tornámo-lo acessível a outros investigadores", afirma o oncologista pediátrico Sebastiaan van Heesch, do Princess Máxima Center, nos Países Baixos.

Durante muito tempo, acreditou-se que apenas uma parte do nosso ADN continha genes que orientam a produção de proteínas responsáveis por funções em todo o corpo. A maior parte do genoma foi descartada como ADN “lixo”, sem um papel real.

Nos últimos anos, a compreensão científica deste tema avançou de forma substancial. Verificou-se que este território do ADN, antes ignorado, inclui uma vasta coleção de interruptores e mecanismos de controlo que atuam sobre genes convencionais - por vezes designada “genoma escuro”.

"Estamos a entrar numa fase particularmente entusiasmante da biologia", diz o geneticista Norbert Hübner, do Max Delbrück Center, na Alemanha.

Do “genoma escuro” ao proteoma escuro

Este estudo acrescenta evidências de que o genoma escuro não atua apenas como modificador: também está a gerar um “proteoma escuro” - proteínas, embora não pela definição convencional.

"Sabemos que a visão atual das proteínas reconhecidas não capta o quadro completo", afirma van Heesch.

"Com este estudo, mostramos que milhares de sequências genéticas negligenciadas contribuem para o proteoma escuro ao produzirem uma nova classe de moléculas semelhantes a proteínas, microproteínas, que até agora tinham passado despercebidas."

Como foram identificadas 1.785 microproteínas

Chegar a esta descoberta exigiu um trabalho considerável.

A equipa partiu de uma lista de candidatos com 7.264 regiões de ADN conhecidas como quadros de leitura abertos não canónicos (ncORFs).

Essas regiões tinham sido sinalizadas num estudo anterior como potencialmente ligadas à produção de proteínas, mas não era claro quantas geravam, de facto, moléculas detetáveis.

Após uma análise aprofundada de 3,7 mil milhões de pontos de dados recolhidos em 95.520 experiências distintas - avaliação que, segundo é referido, exigiu cerca de 20.000 horas de tempo de computação - os investigadores identificaram 1.785 microproteínas.

"Foi muito especial quando percebemos: isto é mesmo algo novo!", diz van Heesch.

Apenas algumas destas proteínas escuras se assemelham verdadeiramente às convencionais; muitas são bastante mais pequenas.

Peptideins: proteínas escuras com funções ainda incertas

Para refletir essa ambiguidade (os péptidos são como pequenos fragmentos de proteína), os investigadores propuseram um novo nome: “peptideins”. Podem desempenhar papéis semelhantes aos das proteínas padrão, mas, por agora, permanece pouco claro o que a maioria faz.

"Estamos apenas a começar a ver o que este proteoma escuro tem para oferecer", afirma John Prensner, neuro-oncologista pediátrico da Universidade do Michigan.

"É como o trailer de um filme. Vemos o contorno de uma perspetiva transformadora da biologia humana."

Uma versão anterior desta investigação foi anunciada em 2024. Desde então, a equipa consolidou o termo peptidein - microproteínas, ou proteínas escuras, que poderão vir a ser consideradas proteínas no sentido pleno - e identificou uma peptidein em particular com uma função específica.

Produzida a partir de OLMALINC, um gene anteriormente considerado não codificante, esta proteína escura parece estar associada à sobrevivência ao cancro. Quando os investigadores a desativaram em testes de laboratório, as células cancerígenas tiveram dificuldade em crescer.

Isto não só mostra que as peptideins podem ser funcionais, tal como proteínas regulares, como também sugere que poderão vir a ser um componente útil em futuras terapias para doenças.

"Estamos incrivelmente entusiasmados com a possibilidade de os próximos anos abrirem novas portas para ajudar a resolver e tratar doenças humanas como o cancro", diz Prensner.

Ainda falta muito para lá chegar - é necessária muito mais investigação sobre estas peptideins -, mas o potencial existe. E tudo indica que o nosso ADN é muito mais ativo e funcional do que se pensava.

"A descoberta de centenas de peptideins dá visibilidade a uma camada vasta e anteriormente negligenciada do genoma e expande de forma significativa o proteoma conhecido", afirma Hübner.

"Compreender os seus papéis poderá transformar a forma como estudamos a doença humana, incluindo as doenças cardiovasculares, e poderá revelar oportunidades terapêuticas totalmente novas."

A investigação foi publicada na Nature.