FDA aprova vepdegestrant (Veppanu), o primeiro PROTAC, para cancro da mama ER-positivo, HER2-negativo com mutação ESR1

A maioria das mulheres diagnosticadas com cancro da mama impulsionado por estrogénio começa por fazer terapêutica de bloqueio hormonal - e, durante algum tempo, resulta.

Mas, algures no percurso, o cancro aprende a crescer sem esperar pelo estrogénio. O tumor sofre mutações, os fármacos antigos deixam de funcionar e as opções reduzem-se rapidamente.

Um comprimido autorizado pela FDA a 1 de maio de 2026 tenta algo que esses medicamentos anteriores não faziam. Em vez de bloquear o recetor de estrogénio, faz com que o recetor desapareça.

Uma abordagem diferente

O medicamento chama-se vepdegestrant, com o nome comercial Veppanu, desenvolvido pela Arvinas e pela Pfizer. É o primeiro da sua classe em qualquer parte do mundo.

A classe tem um nome pouco elegante - PROTAC, abreviatura de proteolysis-targeting chimera -, mas o conceito é simples.

O fármaco é uma molécula com duas extremidades. Uma delas liga-se ao recetor de estrogénio. A outra prende-se a uma proteína dentro da célula cuja função é marcar moléculas desgastadas para eliminação.

Quando ambas as extremidades ficam ligadas, a célula assinala o recetor e degrada-o.

Isto afasta-se de forma clara dos fármacos anteriores, que se limitavam a encaixar no recetor e a bloqueá-lo. O vepdegestrant marca um recetor, solta-o e passa ao seguinte. Os recetores não ficam apenas bloqueados - deixam de existir.

Erika P. Hamilton, M.D., diretora de investigação em cancro da mama no Sarah Cannon Research Institute (SCRI), em Nashville, liderou a equipa por detrás do ensaio de fase 3 que fez avançar o medicamento.

“VERITAC-2 represents the first phase 3 data for any PROTAC in the clinical setting,” said Hamilton.

O problema da resistência

Cerca de dois terços dos cancros da mama dependem do estrogénio. O tratamento de primeira linha costuma combinar fármacos de bloqueio hormonal com uma classe chamada inibidores de CDK4/6 - medicamentos que abrandam a divisão das células cancerígenas - e essa combinação dá, na maioria dos casos, anos de estabilidade.

Mas o cancro adapta-se. Após tempo suficiente sob esses fármacos, o tumor frequentemente adquire mutações no gene que codifica o recetor de estrogénio.

Com a mutação, o recetor deixa de precisar de estrogénio. Ativa-se por conta própria, e os medicamentos padrão deixam de o conseguir “agarrar”.

De acordo com uma revisão publicada, cerca de 40 a 50 por cento das doentes desenvolvem estas mutações ESR1 depois da terapêutica de primeira linha. É um grupo enorme de mulheres a ficar com opções cada vez mais limitadas.

Dentro do ensaio

O VERITAC-2 incluiu 624 doentes em 26 países. Todas tinham cancro da mama avançado ER-positivo, HER2-negativo, que tinha progredido após um inibidor de CDK4/6 mais terapêutica hormonal.

Metade foi aleatorizada para tomar vepdegestrant - um comprimido de 200 mg, uma vez por dia, com alimentos. A outra metade continuou a receber fulvestrant por injeção mensal. O fulvestrant é um fármaco de bloqueio hormonal que degrada parcialmente o recetor de estrogénio; é administrado por injeção porque não sobrevive à digestão sob a forma de comprimido.

Das 624 doentes, 270 tinham a mutação ESR1. Os médicos confirmaram-na com uma colheita de sangue, procurando fragmentos de ADN tumoral a circular na corrente sanguínea. Esse mesmo teste foi aprovado em simultâneo com o medicamento como a forma oficial de identificar as candidatas.

O que encontraram

Nas 270 doentes com mutações ESR1, o vepdegestrant mais do que duplicou o tempo até o cancro voltar a crescer.

A mediana de sobrevivência livre de progressão chegou aos 5 meses com vepdegestrant, face a 2,1 meses com fulvestrant - uma redução de 43 por cento no risco de progressão.

Também houve redução tumoral com muito mais frequência. Dezanove por cento das doentes que tomaram o comprimido tiveram resposta tumoral, contra 4 por cento com o fármaco mais antigo. Primeiro ensaio de fase 3 de um PROTAC. Resultou.

Um sinal misto

O panorama complica-se quando se olha para o conjunto. Considerando as 624 doentes - incluindo aquelas cujos tumores não tinham mutação ESR1 -, o vepdegestrant não superou o fulvestrant com uma margem estatisticamente relevante. A mediana de sobrevivência livre de progressão foi de 3,7 meses versus 3,6.

Isto não significa que o medicamento falhe. Indica, isso sim, em quem é que ele faz diferença.

Nos tumores sem mutações ESR1, tudo indica que o crescimento é sustentado por outras vias de escape - vias de sinalização que não dependem do recetor de estrogénio.

Quando o cancro não está a contar com esse recetor, destruí-lo provavelmente muda pouco. Por isso, a FDA aprovou o comprimido apenas para o subgrupo com mutação.

Comparação de efeitos secundários

O vepdegestrant revelou-se mais fácil de tolerar do que a injeção mais antiga. A fadiga foi a queixa mais comum, referida por 27 por cento das doentes a tomar o novo fármaco. Três em cada quatro não sentiram fadiga.

As náuseas surgiram em 13 por cento. As elevações das enzimas hepáticas, em 14 por cento. A diarreia e o vómito - muitas vezes problemáticos com outros bloqueadores hormonais orais - quase não apareceram.

Efeitos secundários graves afetaram cerca de 23 por cento das doentes, e apenas 3 por cento interromperam o tratamento por esse motivo. O rótulo inclui avisos sobre alterações do ritmo cardíaco e risco de dano para um feto em desenvolvimento.

O que muda agora

Até esta autorização, nenhum PROTAC tinha sido usado como medicamento. O mecanismo funcionou em animais e em ensaios iniciais em humanos, mas o setor aguardava uma confirmação em fase 3. Essa confirmação chegou.

Para mulheres com cancro da mama ER-positivo, HER2-negativo que deixou de responder ao tratamento de primeira linha, um teste sanguíneo para ESR1 passa agora a abrir uma porta.

As que têm tumores com a mutação - perto de metade - passam a dispor de um comprimido diário que supera o padrão anterior, com menos idas à clínica e efeitos secundários mais ligeiros.

Entretanto, outros PROTAC direcionados a proteínas diferentes - no cancro da próstata, em doenças autoimunes e em neurodegeneração - ficam mais próximos da prática clínica.

Um artigo recente enumera dezenas em desenvolvimento. O vepdegestrant passou a fasquia. A linha de desenvolvimento de PROTAC tem agora prova clínica.