Sox9 nos astrócitos reduz placas amiloides na doença de Alzheimer e preserva a memória

Os ensaios de fármacos com potencial para travar a doença de Alzheimer costumam arrancar numa fase de demência em que os danos cerebrais ainda não se acumularam em força.

Nesses estudos, os animais recebem tratamento cedo - antes de as placas invadirem o hipocampo e antes de a memória começar a falhar.

No entanto, os ratos usados num estudo recente não estavam nessa fase inicial: já apresentavam placas e já davam sinais de perda de memória. Ainda assim, uma equipa da Faculdade de Medicina Baylor (BCM) concluiu que era possível inverter a tendência.

Os ajudantes discretos do cérebro

No cérebro, por cada neurónio existe pelo menos um astrócito - uma célula de suporte em forma de estrela que durante muito tempo foi vista como um elemento passivo. Estes astrócitos alimentam os neurónios, ajudam a manter o equilíbrio químico e eliminam ligações que deixaram de ser úteis.

Os investigadores quiseram perceber se, na doença de Alzheimer - em que se acumulam placas amiloides tóxicas que danificam os circuitos da memória - os astrócitos poderão ter um papel mais ativo do que se pensava.

Benjamin Deneen, professor de neurocirurgia na BCM, suspeitava que os astrócitos não eram tão inertes como a sua reputação indicava. O seu comportamento altera-se com a idade, tal como a atividade dos seus genes.

Proteína Sox9 e doença de Alzheimer

À medida que os neurónios envelhecem, os astrócitos também se transformam. Num cérebro mais velho, mudam a sua forma, o seu nível de atividade e os genes que ligam e desligam. O impacto exato destas alterações na doença tem permanecido, em grande medida, por esclarecer.

Uma proteína surgia repetidamente no centro dessas mudanças associadas ao envelhecimento: a Sox9. Sendo um fator de transcrição, regula o momento em que outros genes são ativados ou silenciados - funcionando como um “comando” no interior de astrócitos maduros.

Já um artigo de 2020 tinha mostrado que os astrócitos em cérebros com Alzheimer desenvolvem um padrão celular próprio ligado à doença, sugerindo que a sua regulação interna estava perturbada.

Testar o “interruptor” Sox9

A equipa alterou os níveis de Sox9 nos astrócitos de ratos. Num grupo, a proteína foi eliminada. Noutro, a sua expressão foi aumentada para valores muito acima do normal.

Em seguida, observaram o que se passava no hipocampo - o centro da memória onde o Alzheimer deixa os primeiros sinais.

Os modelos de ratinho usados tinham alterações genéticas que reproduziam características essenciais do Alzheimer humano, incluindo a acumulação de amiloide.

As placas de Alzheimer começam a encolher

Nos ratos sem Sox9, as placas surgiram mais cedo e tornaram-se mais espessas. Nesses cérebros, os astrócitos apresentavam uma morfologia mais simples, com menos ramificações finas - estruturas que, em astrócitos saudáveis, ajudam a detetar o que se passa à sua volta.

Quando a expressão de Sox9 era aumentada, o cenário invertia-se. As placas já existentes diminuíam. Durante o tratamento do Alzheimer, os astrócitos tornavam-se mais elaborados - com prolongamentos mais longos que se estendiam pelo tecido, mostrando maior atividade e complexidade.

A memória mantém-se surpreendentemente estável

A questão seguinte era saber se a redução das placas se traduzia em preservação da capacidade cognitiva. Para isso, a equipa submeteu os ratos com Sox9 aumentado a testes de memória padronizados, desenhados para detetar défices típicos do Alzheimer.

Os animais com Sox9 elevado tiveram um desempenho próximo do dos controlos saudáveis. Já os que não receberam a intervenção tiveram dificuldades nas mesmas tarefas.

Aumentar uma única proteína num único tipo celular foi suficiente para proteger a memória em animais que já caminhavam para o declínio cognitivo.

O mecanismo de remoção das placas

Como é que a Sox9 promove, na prática, essa limpeza? A equipa seguiu o rasto do efeito até um recetor de “limpeza” à superfície dos astrócitos, chamado MEGF10.

As células conseguem englobar e degradar resíduos - um processo conhecido por fagocitose. Um estudo anterior tinha mostrado que os astrócitos recorrem ao MEGF10 para eliminar sinapses indesejadas durante o desenvolvimento do cérebro.

Nas novas experiências, a Sox9 pareceu aumentar a produção de MEGF10. Com mais deste recetor, os astrócitos captaram mais depósitos de amiloide e degradaram esse material no interior das células.

“Descobrimos que aumentar a expressão de Sox9 levou os astrócitos a ingerirem mais placas amiloides, removendo-as do cérebro como um aspirador,” afirmou Benjamin Deneen.

Repensar a investigação sobre Alzheimer com astrócitos

Durante décadas, a investigação sobre a doença de Alzheimer foi estruturada sobretudo em torno dos neurónios. A maioria das terapias em desenvolvimento tenta impedir a formação de amiloide ou removê-lo com anticorpos.

Os astrócitos, por contraste, foram muitas vezes tratados como meros observadores. Uma revisão de 2023 defendeu o oposto, indicando que estas células de suporte têm papéis ativos na inflamação cerebral e no agravamento de doenças como o Alzheimer.

Importa ainda notar que estes ratos já tinham placas e perda de memória antes do início da experiência. Isso aproxima este trabalho do cenário de doentes com sintomas precoces de Alzheimer, em comparação com estudos feitos antes de surgirem quaisquer sinais.

“Um ponto importante do nosso desenho experimental é que trabalhámos com modelos de ratinho da doença de Alzheimer que já tinham desenvolvido compromisso cognitivo, como défices de memória, e apresentavam placas amiloides no cérebro,” disse Dong-Joo Choi, primeiro autor do artigo.

Astrócito como alvo para a doença de Alzheimer

A transição de uma experiência em ratos para uma terapia utilizável é demorada. Ainda não existe um fármaco que aumente a Sox9 e falta confirmar a mesma biologia em astrócitos humanos.

Ainda assim, pela primeira vez, os investigadores identificaram um interruptor molecular que parece transformar os astrócitos em agentes ativos de limpeza de placas - e mostraram que a capacidade de pensar pode manter-se estável mesmo depois de o Alzheimer já se ter instalado.

Em vez de bloquear a formação de placas ou removê-las com anticorpos, terapias futuras poderão recrutar as próprias células de suporte do cérebro para fazerem a limpeza por conta própria.