Um grupo de investigadores no Reino Unido conseguiu, num ensaio que está a chamar a atenção da comunidade científica, produzir em laboratório um segmento de esófago funcional a partir de células dos próprios animais e voltar a implantá-lo. O que parece ficção científica poderá, no futuro, salvar crianças com malformações graves e também abrir novas possibilidades para doentes oncológicos.
Como os investigadores reconstruíram um esófago vivo em laboratório
Substituir o esófago está entre os procedimentos mais complexos da cirurgia. Não se trata de um simples tubo: é um órgão muscular que coordena a deglutição, transmite impulsos nervosos e tem de resistir a esforço mecânico contínuo.
Para contornar estas dificuldades, a equipa liderada pelo cirurgião pediátrico Paolo De Coppi, do University College London, recorreu à bioengenharia. O ponto de partida foi um esófago de porco. A partir desse tecido, os cientistas removeram todas as células vivas e mantiveram apenas a chamada matriz extracelular - uma espécie de “andaime” biológico natural.
"Este 'andaime' mantém a forma e a arquitectura do órgão, mas já quase não contém componentes capazes de desencadear uma rejeição."
Depois, os investigadores recolheram células musculares dos mini-porcos que viriam a receber os enxertos. Essas células foram reprogramadas para um estado semelhante ao de células estaminais, capaz de originar novamente vários tipos de tecido. Em seguida, as células foram introduzidas na matriz previamente preparada.
O enxerto “em bruto” permaneceu cerca de uma semana num biorreator - um equipamento que controla temperatura, nutrientes e estímulos de movimento. Durante esse período, as células fixaram-se, distribuíram-se pela estrutura e começaram a organizar-se. Entre a preparação inicial do esófago de porco e a obtenção do implante final passaram quase dois meses. No caso de crianças com atresia do esófago de longo segmento (uma interrupção congénita do esófago), este tempo seria, do ponto de vista médico, ainda gerível.
Cirurgia em oito mini-porcos: o que foi feito e o que aconteceu depois
Para testar a abordagem, foram usados oito mini-porcos com cerca de dez quilogramas cada. Os cirurgiões removeram um segmento de 2,5 centímetros do esófago e substituíram-no pela porção cultivada em laboratório.
Para proteger o implante e favorecer a formação de novos vasos sanguíneos, os médicos envolveram-no com uma rede biorreabsorvível. A questão decisiva era saber se o tecido construído artificialmente se integraria no organismo e funcionaria como um esófago verdadeiro.
Os resultados, publicados na revista Nature Biotechnology, surpreenderam até especialistas experientes:
- Os oito animais ultrapassaram os primeiros 30 dias após o transplante sem complicações graves.
- Cinco dos oito mini-porcos mantiveram-se vivos durante todo o período de observação de seis meses e voltaram a engolir normalmente.
- No enxerto formaram-se células musculares funcionais, fibras nervosas e uma rede vascular própria.
- Em alguns casos surgiram estreitamentos, que os médicos dilataram por endoscopia - de forma semelhante ao que se faz em doentes humanos.
Três animais foram eutanasiados antes do fim por motivos de bem-estar animal, como sinais de dor ou risco iminente de complicações. Ainda assim, a equipa considera que o estudo demonstra, de forma clara, que um esófago cultivado em laboratório pode não só ser implantado num organismo em crescimento, como também desempenhar função.
Porque esta técnica pode ser especialmente importante para crianças com atresia do esófago
Na cirurgia pediátrica, continua a não existir uma solução verdadeiramente robusta quando faltam grandes porções do esófago. Na atresia do esófago de longo segmento, por exemplo, o canal entre a boca e o estômago está interrompido, por vezes ao longo de muitos centímetros. Nestas situações, é frequente os médicos “subirem” parte do estômago ou do cólon para criar continuidade.
Apesar de poder resultar, esta estratégia traz riscos e sequelas relevantes: refluxo, dificuldades de deglutição, aderências e múltiplas reoperações. Acresce um problema inevitável: as crianças crescem - e os segmentos substitutos têm de acompanhar esse crescimento e adaptar-se ao longo do tempo.
"Um implante feito com células do próprio doente, que se integre numa estrutura natural e cresça com o corpo, pode transformar de forma profunda o tratamento destas crianças."
É precisamente esta a intenção do método desenvolvido em Londres: produzir andaimes esofágicos padronizados a partir de tecido porcino e, quando necessário, “povoá-los” com células do próprio paciente. Como a superfície está largamente descelularizada e as novas células têm origem no doente, é provável que se consiga evitar imunossupressão para toda a vida.
Grande obstáculo: irrigação sanguínea em segmentos mais longos
O passo seguinte é consideravelmente mais exigente. Até agora, foi possível substituir apenas um segmento de 2,5 centímetros. Para muitos doentes - em especial adultos - seriam necessários troços de 10 a 15 centímetros.
Quanto maior o comprimento, maior a exigência de um fluxo sanguíneo estável. Sem uma malha densa de vasos, o enxerto pode necrosar antes de se integrar devidamente. Mesmo hoje, em transplantes extensos, as equipas cirúrgicas lidam com perturbações de perfusão com alguma regularidade.
Por isso, o grupo está a trabalhar em duas frentes:
- Melhorar a formação de vasos no laboratório, por exemplo enriquecendo o enxerto com células promotoras de vascularização e aplicando estímulos de fluxo dirigidos no biorreator.
- Aperfeiçoar a técnica operatória para ligar rapidamente os novos segmentos, no local, a vasos sanguíneos já existentes.
Em paralelo, decorre a padronização do processo de fabrico. A meta é ter uma espécie de “produto de prateleira”: matrizes porcinas preparadas, que centros cirúrgicos possam personalizar a pedido com células do doente. Como cada etapa manual aumenta a probabilidade de erros, os investigadores procuram rotinas o mais automatizadas e reprodutíveis possível.
Quando poderão começar os primeiros ensaios em humanos com o esófago bioengenheirado
Paolo De Coppi admite que um primeiro ensaio clínico em humanos poderá ser viável dentro de três a quatro anos - desde que os próximos estudos em animais produzam resultados consistentes. As autoridades reguladoras exigem não só prova de funcionamento, como também evidência de que não surgem efeitos tardios inesperados.
Os candidatos iniciais seriam, muito provavelmente, crianças com formas particularmente graves de atresia do esófago, difíceis de tratar com as cirurgias padrão actuais. Se a abordagem se confirmar eficaz nesse contexto, no horizonte mais longo poderão beneficiar também adultos com cancro do esófago ou com lesões graves por corrosão/queimaduras químicas.
Em tumores do tracto digestivo superior, é frequente ser necessário remover grandes segmentos do esófago. As soluções de substituição disponíveis são tecnicamente exigentes e podem afectar significativamente a qualidade de vida. Um segmento produzido por biotecnologia poderá tornar-se uma alternativa menos pesada - por exemplo, por permitir cirurgias mais curtas ou reduzir intervenções posteriores.
O que significam “rede biorreabsorvível” e “biorreator”
Dois termos técnicos surgem repetidamente no estudo e merecem clarificação. Uma rede biorreabsorvível é feita de um material que o organismo degrada gradualmente. Numa fase inicial, dá suporte e estabilidade ao implante; mais tarde, desaparece sem ser necessário removê-la cirurgicamente. Durante esse período, tecido do próprio corpo cresce e assume a função de suporte.
Um biorreator é, na prática, uma incubadora de alta precisão para células: temperatura, oxigénio, solução nutritiva e, por vezes, estímulos mecânicos são regulados ao detalhe. Num órgão como o esófago, a deformação rítmica é relevante, ajudando as células musculares a alinhar-se correctamente e a desenvolver capacidade de contracção.
Oportunidades e riscos desta nova técnica de reconstrução do esófago
Os benefícios potenciais são muito significativos:
- Implantes personalizados com células do próprio doente
- Menos reacções de rejeição e, provavelmente, ausência de necessidade de imunossupressão permanente
- Possibilidade de crescimento conjunto com o organismo, particularmente importante em crianças
- Em perspectiva, menor número de reoperações
Ao mesmo tempo, existem riscos e incertezas que não podem ser ignorados:
- Estabilidade do tecido a muito longo prazo, ao longo de muitos anos
- Risco de cicatrização excessiva e novos estreitamentos
- Complexidade e custo do processo de produção
- Questões éticas relacionadas com o uso de material de origem animal
Há ainda a questão da aplicabilidade a outros órgãos. Se esta abordagem resultar no esófago, poderá no futuro ser adaptada a partes do intestino ou da traqueia. Já existem projectos de investigação, em vários países, que exploram andaimes semelhantes e reprogramação celular.
Para as famílias e para os doentes, no fim, contam perguntas muito concretas: uma criança conseguirá comer normalmente? Quantas idas ao hospital serão necessárias? Que medicação terá de fazer durante anos? Este estudo ainda não fecha essas respostas, mas mostra que um esófago cultivado em laboratório pode ser mais do que uma ideia promissora - pode desempenhar trabalho real dentro de um organismo vivo.
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