Nova pista mostra que o cancro da próstata com fusão genética muda para o cortisol

O tratamento padrão do cancro da próstata atua, em grande medida, ao cortar a hormona que alimenta o tumor. Quando essa abordagem deixa de resultar, os médicos tendem a procurar sinais conhecidos - a mesma hormona a encontrar vias alternativas, os mesmos tipos de recetores, variações de um padrão já familiar.

Um estudo recente sugere, porém, que em cerca de metade dos doentes o tumor não está a seguir esse caminho habitual. Em vez disso, está a mudar para uma hormona completamente diferente.

Tumores de cancro da próstata

Cerca de metade dos tumores de cancro da próstata apresenta um acidente cromossómico invulgar. Dois genes vizinhos acabam “cosidos” num único híbrido nocivo. Esse gene fundido passa a produzir uma proteína que impulsiona o crescimento do tumor.

Yosef Yarden, Ph.D., do Instituto Weizmann de Ciência, em Israel, liderou a equipa que esclareceu por que motivo esta fusão torna os tumores tão resistentes ao tratamento convencional.

O grupo voltou a analisar biópsias de 95 homens incluídos em dois ensaios clínicos. Todos tinham recebido algum tipo de terapêutica de bloqueio hormonal, a abordagem que, regra geral, abranda os tumores da próstata pelo menos durante algum tempo.

Dessa reanálise surgiu um padrão marcante. Num dos ensaios avaliados pela equipa, os doentes cujos tumores continham a fusão responderam muito pior à terapêutica hormonal do que aqueles sem a fusão. Muitos deixaram simplesmente de reagir a fármacos que, em teoria, deveriam ter funcionado.

O desvio através do cortisol

Quando os médicos interrompem o fornecimento de hormonas masculinas ao tumor, este faz algo engenhoso. Aumenta a atividade de uma proteína diferente - uma que, em condições normais, responde ao cortisol, a hormona do stress do organismo.

Com os androgénios silenciados, este recetor assume o comando e ativa muitos dos mesmos genes de crescimento que antes eram estimulados pelos androgénios. A fonte de combustível muda. O crescimento não pára.

A equipa concluiu que a proteína de fusão se prende a esse recetor e não o larga. Ambos ficam retidos no núcleo da célula. Essa parceria parece estabilizar a proteína de fusão - mantendo-a ativa mesmo quando os medicamentos cortam tudo o resto.

Como funciona a parceria

A equipa de Yarden demonstrou esta ligação por vários métodos, incluindo um ensaio com proteína fluorescente e microscopia que captou as duas proteínas a agregarem-se. Um encaixe firme. Mas não irreversível.

A mifepristona, um fármaco que bloqueia o recetor do cortisol, desfez o complexo. Sem o seu parceiro, a proteína de fusão começou a degradar-se - encaminhada para destruição pela própria maquinaria de reciclagem da célula. Este pormenor é crucial para qualquer plano terapêutico futuro.

Se a proteína de fusão precisar do parceiro (o recetor do cortisol) para se manter, então eliminar o parceiro deverá fragilizar o tumor. Foi esta hipótese que a equipa decidiu testar em animais.

Combinar dois bloqueadores

Os investigadores recorreram a ratinhos portadores de tumores humanos de cancro da próstata - alguns com a fusão e outros sem ela. Nos animais tratados com bloqueadores padrão de androgénios mais um bloqueador do recetor do cortisol, os tumores positivos para a fusão encolheram e a sobrevivência prolongou-se.

Já os tumores sem a fusão não obtiveram a mesma vantagem. A combinação só foi eficaz nos tumores com o erro genético. Esta especificidade é precisamente o que torna a fusão tão relevante - pode orientar os médicos para os doentes com maior probabilidade de beneficiar de uma abordagem combinada.

Em colaboração com equipas do Instituto Nacional do Cancro (NCI), em Bethesda, Maryland, o grupo analisou também dados de sobrevivência de doentes humanos que tinham recebido tratamento padrão.

Os homens com tumores positivos para a fusão demoraram uma mediana de sete meses até a doença progredir. Nos homens sem a fusão, esse intervalo aproximou-se de 11.5 meses. Uma diferença de quase cinco meses, associada a uma única característica no ADN do tumor.

Uma preocupação com os esteroides

Há, contudo, um detalhe que poderá obrigar a repensar a prática clínica. Em cancro da próstata avançado, é frequente prescreverem-se esteroides como a prednisona para gerir efeitos adversos do tratamento. O recetor é o mesmo. Os problemas, diferentes.

Se o tumor do doente tiver a fusão, o esteroide prescrito pode acabar por ajudar o cancro a sobreviver, em vez de ajudar o doente.

Dados anteriores de um ensaio que combinou abiraterona com prednisona já tinham deixado pistas deste risco, mas faltava a explicação genética. O novo trabalho fornece-a.

Um fármaco já aprovado

Este bloqueador do recetor do cortisol não é uma hipótese distante. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou, em abril de 2026, um medicamento desta família para cancro do ovário, e o composto mostrou potencial nas experiências em ratinhos realizadas pela equipa.

“Estas conclusões sugerem que os doentes com a fusão genética podem beneficiar de uma terapêutica combinada”, afirmou Yarden.

Futuro do tratamento do cancro da próstata

Pela primeira vez, os médicos dispõem de uma explicação molecular concreta para o motivo de tantos cancros da próstata escaparem ao tratamento hormonal.

Num tumor positivo para a fusão, quando os androgénios são cortados, a doença muda para o cortisol - e essa troca pode agora ser travada.

O caminho a seguir fica, assim, particularmente direto. Testar a presença da fusão genética em doentes recém-diagnosticados. Se estiver presente, planear um ataque combinado a ambos os recetores hormonais. E evitar esteroides que possam alimentar a via alternativa de combustível do cancro.

O que antes parecia uma falha misteriosa e inevitável da terapêutica hormonal passa agora a ter um nome e um alvo. Para aproximadamente metade dos homens com cancro da próstata, isso muda a conversa.