ESB2 ajuda o Trypanosoma brucei a provocar a doença do sono

A doença tropical conhecida como doença do sono é causada pelo parasita africano Trypanosoma brucei.

Durante décadas, os cientistas não conseguiram explicar com precisão como este parasita evita, de forma tão eficaz, ser detetado nos organismos que infeta - até agora.

Já se sabia que o microrganismo se protege com uma “capa molecular”, formada pela proteína glicoproteína de superfície variante (VSG). Esta camada externa é renovada continuamente para escapar ao reconhecimento do sistema imunitário.

O que permanecia por esclarecer eram os mecanismos de fabrico biológico que sustentam esta renovação constante do revestimento e, em particular, como é que o T. brucei mantém esta parte da sua maquinaria celular tão ativa sem sobrecarregar outros processos do próprio organismo.

Como o Trypanosoma brucei mantém a “capa molecular” VSG

Investigadores da Universidade de York, no Reino Unido, identificaram uma peça-chave para resolver o enigma: um “triturador molecular”, a que chamaram ESB2.

Este mecanismo permite que passem as instruções para produzir a capa (sob a forma de ARN), ao mesmo tempo que tritura instruções destinadas a outras proteínas que estão a ser produzidas em paralelo.

"Quando vimos pela primeira vez o triturador molecular localizado ao microscópio, soubemos que tínhamos encontrado algo especial", afirma a microbiologista Lianne Lansink, primeira autora de um novo estudo sobre os resultados.

O parasita precisa, além da VSG, de algumas proteínas auxiliares para sobreviver - por exemplo, para roubar nutrientes ao hospedeiro. Ainda assim, a produção de VSG é a prioridade, e é aqui que entra a ESB2.

ESB2, o “triturador molecular” que controla as instruções em ARN

Ao posicionar-se no fim da linha de produção celular, a ESB2 consegue gerir, com cuidado e intenção, os níveis de cada proteína ao intercetar moléculas de ARN. Assim, a produção de VSG pode manter-se a alta velocidade, enquanto o desperdício de energia é reduzido.

"Imagine um triturador molecular colocado mesmo dentro da sala de impressão genética, a apagar seletivamente páginas específicas de um manual à medida que vão sendo impressas", diz a microbiologista Joana Correia Faria, autora sénior do estudo.

"É uma forma extraordinariamente eficiente de reduzir a atividade de genes logo na origem."

A equipa encontrou a ESB2 ao marcar proteínas no interior das células do parasita e ao identificar o que eram através de espectrometria de massa. Depois de a localizar, o passo seguinte foi perceber a sua função, pelo que os investigadores editaram geneticamente o T. brucei para a remover.

Sem ESB2, os níveis de produção das proteínas auxiliares dispararam, aproximando-se dos níveis da VSG. Com isto, ficou exposto o papel oculto da ESB2 - e, agora que os cientistas sabem que ela existe, podem começar a trabalhar em tratamentos que a tenham como alvo.

"Isto sugere uma mudança fundamental na forma como vemos a infeção", afirma Faria.

"A sobrevivência de muitos organismos pode depender menos de como emitem instruções genéticas e mais de como as destroem na origem."

O que esta descoberta pode significar para novos tratamentos

Se for possível perturbar a atividade da ESB2, tratamentos futuros poderão destruir o T. brucei ao mesmo tempo, ou pelo menos torná-lo mais visível para o sistema imunitário. Quaisquer terapias ainda estão longe, mas parte da estratégia do parasita ficou agora revelada.

A doença do sono é transmitida pela picada da mosca tsé-tsé e pode causar vários problemas no sistema nervoso central. A doença pode levar a dificuldades em dormir, sensação de confusão e comas. Também pode ser fatal.

Embora, nos últimos anos, o número de pessoas com a doença tenha diminuído, continua a afetar centenas de pessoas todos os anos. Existem tratamentos, mas nem sempre são acessíveis, não garantem eficácia e podem provocar efeitos secundários graves.

Próximos passos: como a ESB2 escolhe diferentes moléculas de ARN

A seguir, os investigadores pretendem observar mais de perto a ESB2 e perceber como identifica diferentes moléculas de ARN, além de analisarem outras proteínas com as quais interage e de que pode depender.

"Esta descoberta é, para mim, um verdadeiro momento de ciclo completo", diz Faria. "O mistério de como este parasita gere a expressão assimétrica do seu manual genético tem sido um caso por resolver que me acompanhou desde os meus tempos de pós-doutoramento.

"É um testemunho do que um laboratório novo e um grupo diverso de cientistas conseguem alcançar quando olham para um problema antigo a partir de um ângulo completamente novo."

A investigação foi publicada na Nature Microbiology.