Mapa do fígado humano revela porque certas áreas são mais afetadas por doenças.

Um fígado humano saudável está afinal organizado em 8 regiões funcionais distintas, e não apenas em 3, como se assumiu durante muito tempo.

Este retrato interno mais rigoroso ajuda a perceber porque é que a acumulação de gordura e outras patologias tendem a surgir repetidamente em zonas específicas do órgão.

Um mapa interno mais detalhado do fígado humano

Dentro das unidades microscópicas hexagonais que estruturam o fígado (o lóbulo hepático), cada região apresenta um padrão muito nítido de atividade genética associado à sua posição.

Ao estudar tecido de dadores saudáveis, Shalev Itzkovitz, do Instituto Weizmann de Ciência, mostrou que esses padrões repartem o lóbulo em 8 zonas especializadas.

Este arranjo substitui o modelo mais simples usado durante décadas e evidencia uma divisão de funções muito mais fina dentro do mesmo espaço físico.

Como cada zona assume responsabilidades metabólicas diferentes, o mapa também aponta para fragilidades intrínsecas que merecem ser investigadas com mais atenção quando há doença.

Construir uma linha de base fiável

Mapas anteriores do fígado humano recorriam muitas vezes a tecido recolhido após a morte ou junto de tumores - e ambas as situações podem alterar a atividade normal das células.

Como o fígado se regenera após a doação e os dadores vivos são sujeitos a triagem rigorosa, as suas amostras forneceram uma referência saudável mais “limpa” para este trabalho.

Em 16 amostras humanas, o tecido de dadores vivos diferiu do tecido obtido perto de zonas doentes, exibindo programas metabólicos mais fortes e menos sinais de alerta imunitário.

Quando o controlo é pouco claro, todas as comparações seguintes ficam fragilizadas; por isso, esta linha de base com dadores vivos dá maior solidez a estudos futuros sobre doença.

Uma divisão de tarefas mais complexa

Mais de 1,100 genes das células do fígado variaram a sua atividade conforme a posição dentro do lóbulo, confirmando que a localização é determinante para a identidade celular.

Junto ao centro, as células privilegiavam funções como gestão de lípidos, química da bílis, eliminação de toxinas e produção de glucose durante o jejum.

Mais perto da periferia, outras células assumiam um maior volume de trabalho relacionado com o sistema imunitário, num órgão que realiza mais de 500 tarefas.

Estas faixas de especialização mais estreitas ajudam a entender porque é que certas doenças voltam a aparecer nos mesmos locais.

Um arranjo humano singular

Comparações com ratinhos, porcos, javalis e vacas indicaram que os humanos organizam de forma diferente a zona intermédia do lóbulo.

Embora, em todos os mamíferos testados, o sangue continue a fluir da periferia para o centro, nos humanos as células nessa área mantêm-se invulgarmente ativas.

No centro, células humanas assumem funções que, noutras espécies, ficam mais próximas da periferia - incluindo síntese de gordura e filtragem de toxinas.

Esta falta de correspondência entre espécies ajuda a explicar porque é que estudos em ratinho nem sempre detetam pontos fracos humanos, mesmo quando o órgão parece semelhante.

Um padrão único no manuseamento do açúcar

Uma diferença humana particularmente clara envolveu o principal transportador de glucose do fígado, que se concentrava perto do centro, em vez de se localizar na periferia.

Durante o jejum, as células externas ajudavam a produzir glucose a partir de lactato (um subproduto do metabolismo), enquanto as células centrais retiravam açúcar do sangue e armazenavam-no.

“Esta divisão de trabalho é ao mesmo tempo uma bênção e uma maldição”, afirmou Itzkovitz.

Este arranjo eficiente poderá ter sido vantajoso em épocas de maior escassez, mas as dietas modernas podem deixar as regiões centrais mais expostas a cicatrização.

Comunicação dentro do fígado

Para além das principais células hepáticas, o atlas também acompanhou células de suporte que revestem vasos, vigiam sinais de perigo e formam tecido conjuntivo.

Com base em dados de mais de 67,000 núcleos celulares, a equipa cartografou células de Kupffer - que ajudam a remover resíduos - bem como células que revestem vasos e fibroblastos que sustentam o tecido.

Verificou-se que as células mais centrais enviam sinais para células hepáticas próximas, sugerindo que cada área recebe um conjunto próprio de “instruções”.

Assim, a progressão da doença em locais específicos depende não só de células hepáticas sob stress, mas também de células vizinhas que influenciam quando se armazena gordura ou se desencadeia inflamação.

Alterações precoces em zonas vulneráveis

Na fase inicial da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), uma forma de fígado gordo ligada a stress metabólico, as gotículas de gordura surgiram sobretudo na região central do lóbulo.

A marca mais precoce neste atlas coincidiu com o terreno metabólico mais ativo do fígado.

Recorrendo a análise de imagem em 4 dadores com envolvimento ligeiro, os investigadores ordenaram áreas do tecido pela carga lipídica e acompanharam como a atividade genética se alterava.

Isto permitiu identificar tecido que ainda era saudável, mas já em adaptação, antes de a inflamação se instalar plenamente.

Um sistema de resposta sob pressão

À medida que a gordura se acumulava, as células hepáticas reduziram genes associados à produção de mais gordura e aumentaram genes ligados à sua queima ou exportação.

Em paralelo, as mitocôndrias - estruturas que ajudam a degradar gordura para obter energia - exibiram uma resposta dividida.

As instruções nucleares para proteínas mitocondriais diminuíram, mas os genes no interior das mitocôndrias aumentaram, sugerindo um esforço de resgate sob tensão.

Este desequilíbrio poderá assinalar o momento em que a compensação começa a falhar, antes de surgir cicatrização e inflamação mais completas.

Um novo caminho para o desenvolvimento de fármacos

Ao ligar zonas vulneráveis a genes específicos, o atlas dá aos desenvolvedores de medicamentos uma “morada” mais exata para a MASLD.

No futuro, os tratamentos poderão concentrar-se nas células e sinais com maior probabilidade de falhar primeiro, em vez de atuarem sobre todo o órgão.

Mapeamentos semelhantes noutros órgãos poderão revelar fragilidades locais até aqui ocultas, sobretudo onde o tecido saudável é raro.

Como a maioria dos dadores era jovem e passou por triagem rigorosa, continuam a ser necessários mapas mais abrangentes que cubram diferenças de idade, ascendência e estado de saúde.

Desenvolver a partir do atlas

Visto como um todo, o atlas volta a apresentar o fígado como um mosaico de “bairros” especializados, cada um com forças e vulnerabilidades próprias.

Ao indicar onde a biologia humana saudável pode articular-se com modelos animais, os investigadores ficam com uma base para intervenções mais precoces e mais precisas.