Como o MARCHF8 pode desbloquear a imunoterapia no cancro da cabeça e pescoço associado ao HPV

À sombra das grandes discussões sobre cancro do intestino, da mama ou do pulmão, outro tipo de tumor tem crescido de forma discreta, mas alarmante: os cancros associados ao HPV na região da garganta, da cavidade oral e do pescoço. Uma parte relevante destes tumores reage pouco às imunoterapias mais modernas. Um grupo de investigação nos EUA descreve agora um achado que pode atacar esta resistência na origem.

Cancro da cabeça e pescoço por HPV: uma epidemia silenciosa

Em muitos serviços de Otorrinolaringologia e Oncologia, a inquietação tem aumentado ao longo dos últimos anos: sobe o número de doentes com os chamados carcinomas HPV-positivos na zona da orofaringe e da boca. Trata-se de tumores desencadeados pelo vírus do papiloma humano (HPV) - o mesmo tipo de vírus que também pode estar na origem do cancro do colo do útero.

O que torna o cenário particularmente sensível é que várias destas neoplasias surgem em pessoas relativamente mais jovens e, muitas vezes, sem factores de risco clássicos como décadas de tabagismo ou consumo elevado de álcool. Nos Estados Unidos, alguns especialistas já falam em valores com carácter epidémico.

Em paralelo, a imunoterapia tornou-se uma das grandes promessas no tratamento oncológico. Fármacos como os inibidores de checkpoint (por exemplo, anticorpos anti-PD-1) procuram “reativar” o sistema imunitário para que volte a atacar o tumor. Contudo, numa proporção considerável destes tumores da cabeça e pescoço associados ao HPV, os resultados ficam aquém do esperado.

“Estes tumores comportam-se, para o sistema imunitário, como se fossem invisíveis - como se não existisse à superfície um único sinal de alarme.”

Porque é que o sistema imunitário “não vê” estes tumores

Para que as células de defesa identifiquem uma célula alterada como uma ameaça, são necessários certos marcadores na sua superfície. Entre os mais importantes estão as moléculas MHC-I (em português, frequentemente designadas HLA classe I). Estas moléculas exibem pequenos fragmentos de proteínas - incluindo componentes virais ou associados ao cancro - como se fossem bandeiras à superfície celular.

Quando essas “bandeiras” não estão presentes, as células T e outras células imunitárias praticamente não têm indicação de que algo está errado. E é precisamente isto que acontece em muitos tumores HPV-positivos da cabeça e pescoço: a superfície das células cancerígenas fica quase desprovida de moléculas MHC-I.

Consequências no organismo:

• Células T CD8, que deveriam destruir células transformadas ou infectadas por vírus, encontram poucas estruturas-alvo.
• Células NK (natural killer), outro pilar na defesa anti-tumoral, também ficam travadas.
• Os inibidores de checkpoint podem reactivar células T, mas essas células T acabam, por assim dizer, sem um “autocolante de endereço” que lhes permita reconhecer as células tumorais.

Até aqui, só se compreendia parcialmente por que razão os sinais MHC-I desaparecem de forma tão marcada em tumores da cabeça e pescoço provocados pelo HPV. Um novo trabalho de uma equipa do Henry Ford Health e da Michigan State University apresenta agora uma resposta específica.

Proteína-chave MARCHF8: como o HPV liga o modo de camuflagem

No centro do estudo está uma proteína com um nome pouco apelativo: MARCHF8. Trata-se de uma enzima capaz de modular e promover a degradação de proteínas da superfície celular. Em condições normais, este tipo de processo faz parte de uma regulação fina. Em células cancerígenas com envolvimento do HPV, transforma-se num mecanismo particularmente insidioso.

A equipa liderada pelo microbiologista e imunologista Dohun Pyeon conclui que o vírus “aproveita” a MARCHF8 para retirar as moléculas MHC-I da superfície das células tumorais. Os sinais de alerta de que o sistema imunitário precisa deixam de estar expostos. As células cancerígenas passam, na prática, a usar uma espécie de capa de invisibilidade de alta tecnologia.

“Quando a MARCHF8 está activa, a superfície da célula cancerígena fica sem sinais de aviso - e o tumor desaparece do foco da defesa imunitária.”

O ponto decisivo surgiu quando o grupo inverteu a lógica: em modelos com ratos, os cientistas bloquearam ou eliminaram de forma dirigida a MARCHF8 em tumores HPV-positivos. Assim que esta proteína foi desligada, observaram-se vários efeitos notáveis:

• O número de moléculas MHC-I na superfície das células tumorais aumentou de forma acentuada.
• O sistema imunitário dos animais voltou a identificar as células cancerígenas como perigosas.
• Mesmo tumores que anteriormente não respondiam a imunoterapias anti-PD-1 usuais diminuíram de tamanho ou deixaram de progredir.

De tumores “frios” a tumores “quentes”

Na oncologia actual, é comum usar uma metáfora: há tumores “frios”, com pouca actividade imunitária no seu interior, e tumores “quentes”, intensamente infiltrados por células de defesa e, por isso, muitas vezes mais sensíveis à imunoterapia.

É exactamente neste ponto que a estratégia com MARCHF8 ganha relevo. Ao bloquear esta proteína, os investigadores conseguiram, nas suas experiências, converter tumores HPV “frios” em “quentes”:

• Surgiram subitamente grandes quantidades de células T CD8 nos tumores.
• As células NK penetraram com maior intensidade no tecido tumoral.
• Os macrófagos, outra população central na resposta imunitária, acumularam-se junto das células cancerígenas.
• Em simultâneo, diminuiu a proporção de células que suprimem a resposta imunitária.

Em combinação com um anticorpo anti-PD-1, a equipa conseguiu, num modelo em ratos, que parte dos animais permanecesse livre de tumor a longo prazo. As células T apresentaram uma actividade citotóxica particularmente elevada - ou seja, ficaram claramente mais eficazes a eliminar células tumorais.

O que isto pode significar para doentes

Para pessoas com tumores da cabeça e pescoço associados ao HPV que não beneficiam das imunoterapias actuais, esta linha de trabalho abre uma nova possibilidade. A proposta é directa: um fármaco que iniba a MARCHF8 poderá tornar o tumor novamente “visível”, amplificando de forma substancial a eficácia de terapêuticas já aprovadas.

O plano delineado pelos investigadores segue, em termos gerais, estes passos:

• Desenvolvimento de um inibidor de MARCHF8 - primeiro em laboratório e em ensaios com animais.
• Combinação com imunoterapias existentes, como anticorpos anti-PD-1.
• Ensaios clínicos com doentes cujos tumores são actualmente considerados resistentes.

Ainda não se trata de algo disponível: o estudo descreve sobretudo experiências em modelos de ratos e em culturas celulares. Até existir uma substância segura e eficaz para utilização em humanos, é habitual que passem vários anos. Ainda assim, este trabalho oferece, pela primeira vez, uma alavanca molecular claramente definida para orientar o desenvolvimento de novas terapêuticas.

Como prevenir cancro associado ao HPV

Enquanto se procuram novos medicamentos, uma medida eficaz já existe: a vacinação contra o HPV. A vacina reduz de forma marcada as infecções pelos tipos de alto risco mais comuns e, com isso, também baixa o risco de certos cancros.

No caso específico da cabeça e pescoço, nem todos os detalhes estão fechados, mas a evidência tem-se acumulado. Sociedades médicas na Europa e na Alemanha recomendam a vacinação em crianças e adolescentes e, em muitos países, também em rapazes - precisamente com a preocupação de reduzir tumores da orofaringe associados ao HPV.

Além disso, os factores clássicos continuam a ser relevantes:

• Fumar e consumir muito álcool aumentam de forma clara o risco de cancro da cabeça e pescoço.
• Consultas regulares de Medicina Dentária e de ORL podem ajudar a detectar precocemente alterações na mucosa.
• Perante dor de garganta persistente, dificuldade em engolir, rouquidão ou nódulos no pescoço, deve procurar-se avaliação médica o mais cedo possível.

Conceitos importantes explicados de forma breve

Termo	Significado
HPV	Vírus do papiloma humano, vírus muito frequentes; alguns tipos podem causar cancro.
MHC-I / HLA-I	Moléculas de superfície que “mostram” ao sistema imunitário fragmentos de proteínas, tornando células doentes reconhecíveis.
Células T CD8	Células de defesa que eliminam de forma dirigida células infectadas por vírus ou transformadas.
Células NK	Células natural killer, parte da imunidade inata contra células cancerígenas.
Inibidores de checkpoint	Imunoterapêuticos que libertam travões do sistema imunitário e voltam a activar células T.

Até que ponto é realista um medicamento contra a MARCHF8?

Criar um inibidor específico de MARCHF8 é difícil, mas não está fora de alcance. Hoje já se conhecem muitas enzimas com mecanismos semelhantes e que podem ser moduladas por fármacos. O desafio será encontrar o equilíbrio: o medicamento tem de ter força suficiente no tumor, mas não pode causar danos em células saudáveis.

Esta abordagem também desperta interesse porque não ataca directamente o tumor; altera, isso sim, a comunicação entre as células cancerígenas e o sistema imunitário. Estratégias deste tipo têm ganho peso na medicina oncológica, até porque tendem a ser compatíveis com cirurgia, radioterapia ou quimioterapia.

Para doentes com tumores da cabeça e pescoço provocados pelo HPV e ainda sem cura, um fármaco deste género poderá representar uma oportunidade adicional - sobretudo quando a imunoterapia padrão não funciona. E para outros tumores associados ao HPV, por exemplo na região genital ou anal, coloca-se igualmente a questão de saber se mecanismos semelhantes existem e podem ser explorados.

As respostas ainda não estão fechadas, mas um ponto começa a desenhar-se: se a MARCHF8 se confirmar, em estudos adicionais, como o interruptor central da camuflagem do cancro por HPV, este nome deverá tornar-se muito mais frequente na oncologia.