Imagine descobrir, ainda nos seus 20 ou 30 anos, que é portador de um gene que fará com que a mente e o corpo se desagreguem lentamente.
A doença de Huntington é hereditária, implacável e fatal - e não tem cura. As famílias convivem com a certeza de um declínio que atravessa gerações.
Agora, está a ser amplamente noticiado um novo tratamento como um avanço.
Na semana passada, a empresa de terapias génicas uniQure anunciou que uma infusão única no cérebro pareceu abrandar a doença num pequeno estudo clínico.
Se tal se confirmar, isto não será apenas um marco para a doença de Huntington; poderá também representar a primeira vez que uma terapia génica demonstra potencial em qualquer perturbação neurodegenerativa de início na idade adulta.
Ainda assim, os resultados - divulgados através de um comunicado de imprensa - são preliminares, não foram revistos por pares e baseiam-se em comparações externas. Por isso, embora estas conclusões tragam esperança a famílias após décadas de insucessos, é essencial manter a prudência.
O que é a doença de Huntington?
A doença de Huntington é rara, mas devastadora, afetando cerca de cinco a dez pessoas por cada 100.000 nos países ocidentais. Isto corresponde a milhares de pessoas na Austrália e a centenas de milhares em todo o mundo.
Os sintomas tendem a começar a meio da vida. Incluem movimentos involuntários, depressão, irritabilidade e um declínio progressivo do pensamento e da memória. As pessoas perdem a capacidade de trabalhar, gerir dinheiro, viver de forma autónoma e, por fim, cuidar de si próprias. A maioria morre entre dez e 20 anos após o início dos sintomas.
A doença é causada por uma expansão de determinadas repetições de ADN (CAG) no gene huntingtin. O número de repetições influencia fortemente o momento em que os sintomas surgem, sendo que expansões mais longas estão, em regra, associadas a um início mais precoce.
À procura de um tratamento para a doença de Huntington
O gene responsável pela doença de Huntington foi identificado em 1993, há 32 anos. Pouco depois, estudos em ratos mostraram que desligar a proteína huntingtin mutante - mesmo depois de os sintomas terem começado - podia reverter sinais da doença e melhorar o comportamento.
Isto sugeria que reduzir a proteína tóxica poderia abrandar, ou até reverter parcialmente, a doença. No entanto, ao longo de três décadas, todas as tentativas de desenvolver uma terapêutica eficaz para pessoas falharam em demonstrar um benefício clínico convincente. Ensaios com fármacos destinados a baixar a huntingtin e outras abordagens não conseguiram travar a progressão.
Em que consiste o novo tratamento?
A terapia génica de dose única, denominada AMT-130, implica uma cirurgia cerebral guiada por ressonância magnética (RM). Os cirurgiões infundem um vírus engenheirado diretamente nas regiões cerebrais caudado e putâmen, que são fortemente afetadas na doença de Huntington.
Esse vírus transporta um pequeno material genético, um "microRNA", concebido para reduzir a produção da proteína huntingtin afetada.
Ao ser administrado diretamente no cérebro, o tratamento contorna a barreira hematoencefálica. Esta “parede” natural impede, habitualmente, que medicamentos entrem no sistema nervoso central - e ajuda a explicar por que motivo tantos fármacos dirigidos ao cérebro falharam.
O que foi observado no estudo?
No total, 29 doentes receberam o tratamento, com 12 em cada grupo (um grupo de dose baixa e outro de dose alta) acompanhados durante três anos. Segundo a uniQure, os participantes que receberam a dose mais elevada deterioraram-se muito mais lentamente do que seria esperado.
O estudo avaliou o grau de declínio no movimento, no pensamento e no funcionamento diário, comparando os participantes com um grupo externo emparelhado proveniente de um registo global de Huntington (ou seja, pessoas que não fizeram parte do estudo). A empresa afirmou que, no grupo de dose alta, houve um abrandamento de 75% na deterioração.
Numa escala funcional centrada na independência, a empresa reportou um abrandamento de 60% no declínio para o grupo de dose elevada.
Outras avaliações de movimento e cognição também favoreceram o tratamento. Além disso, os indicadores de dano neuronal no líquido cefalorraquidiano foram inferiores nos participantes do estudo do que seria expectável em doentes não tratados.
Porque devemos ser cautelosos?
Estas conclusões são uma fotografia inicial de resultados comunicados pela empresa e ainda não revistos por pares. O estudo comparou doentes tratados com um grupo de controlo externo emparelhado, e não com pessoas randomizadas para placebo no mesmo período. Este desenho pode introduzir enviesamento. Também se trata de números reduzidos - apenas 12 doentes na marca dos três anos - pelo que não é possível tirar conclusões robustas.
A empresa indica que a terapia foi, em geral, bem tolerada, sem novos acontecimentos adversos graves relacionados com o fármaco desde o final de 2022. A maioria dos problemas esteve associada à própria infusão neurocirúrgica e resolveu-se. Porém, numa doença que já provoca sintomas tão graves, é muitas vezes difícil determinar o que deve ser considerado um efeito secundário.
A uniQure afirmou que pretende procurar aprovação regulamentar em 2026 com base neste conjunto de dados.
Os reguladores terão decisões difíceis pela frente: autorizar um acesso mais cedo, antes de todas as questões e incertezas estarem esclarecidas - tendo em conta as necessidades de uma comunidade sem opções eficazes - e aguardar por mais dados enquanto há pessoas a ser tratadas; ou, em alternativa, exigir ensaios maiores que confirmem os resultados antes de conceder aprovação.
O que isto significa?
Se se confirmarem, estes resultados constituem os primeiros sinais convincentes de que uma terapia dirigida ao gene pode abrandar a doença de Huntington. Podem também ser a primeira evidência de benefício de uma terapia génica em qualquer perturbação neurodegenerativa de início na idade adulta. Após décadas de falhas, isso seria um marco.
Mas estes dados não provam sucesso. Só estudos maiores, mais prolongados e totalmente revistos por pares mostrarão se este tratamento muda realmente vidas. Mesmo que seja aprovado, uma terapia génica neurocirúrgica complexa poderá não ser facilmente acessível a todos os doentes.
A empresa afirmou que o preço do medicamento seria semelhante ao de outras terapias génicas - que podem custar mais de 3 milhões de dólares australianos por doente - acrescendo ainda o custo da cirurgia cerebral.
A mensagem essencial
Para as famílias que carregam este gene, a esperança é imensa. Mas a cautela é igualmente indispensável.
Podemos estar a assistir ao primeiro passo credível para abrandar uma doença neurodegenerativa hereditária de início na idade adulta - ou apenas a um sinal inicial que poderá não se confirmar.
Em última análise, só o tempo e a ciência rigorosa mostrarão se este tratamento oferece os benefícios de que há uma necessidade tão urgente.
Bryce Vissel, Professor Conjunto, School of Clinical Medicine, UNSW Sydney
Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário