Uma nova revisão concluiu que os fármacos concebidos para remover a amiloide - uma proteína que se acumula no cérebro de pessoas com Alzheimer - trazem pouco ou nenhum benefício percetível ao fim de 18 meses.
Este resultado contraria anos de expectativas em torno destes medicamentos e obriga a recalibrar o que os doentes podem, de facto, esperar ganhar com eles.
Evidência consistente entre ensaios
A análise agregou 17 ensaios controlados por placebo. No total, 20,342 participantes com queixas ligeiras de memória ou demência ligeira receberam um de sete medicamentos ou placebo.
Ao percorrer este conjunto de dados, Francesco Nonino, do Instituto IRCCS de Ciências Neurológicas de Bolonha (ISNB), identificou efeitos tão reduzidos que, na prática, seriam difíceis de sentir para quem vive com a doença.
O mesmo padrão manteve-se apesar de a revisão incluir tanto medicamentos mais recentes já usados em clínicas nos EUA como fármacos mais antigos que acabaram por falhar.
Ainda assim, a conclusão agregada não fecha definitivamente a questão sobre o que qualquer medicamento, isoladamente, consegue fazer - e é por isso que a discussão tende a alargar-se a partir daqui.
Importância da amiloide
O alvo destes tratamentos é a amiloide, um acúmulo pegajoso de proteína associado ao Alzheimer, porque durante muito tempo os investigadores suspeitaram que teria um papel importante na progressão da doença.
Em termos de mecanismo, cada anticorpo liga-se a essa proteína e assinala-a para remoção, mobilizando as células de “limpeza” do cérebro para eliminar as placas.
Mais tarde, o lecanemab - um fármaco que visa e remove a acumulação de amiloide no cérebro - e o donanemab - um tratamento semelhante desenhado para limpar esses depósitos proteicos - mostraram desaceleração suficiente para obterem aprovação nos EUA em 2023 e 2024.
Este historial ajuda a explicar por que razão um veredito obtido por agregação pode soar mais duro do que a narrativa que muitos doentes ouviram quando essas aprovações surgiram.
Riscos de inchaço e hemorragia no cérebro
Onde a revisão é mais contundente é na segurança, já que estes fármacos aumentaram alterações detetadas em exames de imagem, associadas a inchaço ou hemorragia no cérebro.
Quando os anticorpos removem amiloide não só das placas, mas também das paredes dos vasos sanguíneos, esses vasos fragilizados podem deixar escapar líquido ou pequenas quantidades de sangue.
Aos 18 meses, a síntese dos ensaios estimou mais 107 casos de inchaço por 1,000 pessoas tratadas, em comparação com placebo.
A maioria dos episódios observados nos exames não se traduziu em sintomas evidentes, mas os autores referiram que a inconsistência nos relatos limita a leitura do que isto pode significar a longo prazo.
Medir mudança com significado
O ponto mais incisivo da revisão não é apenas que as pontuações quase não mexeram, mas sim que a alteração observada terá sido, muito provavelmente, irrelevante.
Declarações públicas da equipa que conduziu a revisão reforçaram uma ideia central: pequenas variações nas pontuações nem sempre se refletem no dia a dia.
“Infelizmente, a evidência sugere que estes fármacos não fazem qualquer diferença com significado para os doentes”, disse Nonino.
Se esta definição de “significativo” é demasiado exigente está no centro da reação negativa de alguns clínicos.
Controvérsia por trás das conclusões
Quem critica a revisão argumenta que o resultado conjunto mistura anticorpos antigos que falharam com os dois medicamentos atualmente utilizados em clínicas de memória nos EUA.
Ao combinar um ensaio de lecanemab e um ensaio de donanemab com muitos estudos mais antigos e negativos, a análise acaba por avaliar o conjunto em vez de julgar de forma específica cada medicamento.
“Os medicamentos atualmente aprovados oferecem algum benefício para alguns doentes”, afirmou Edo Richard, professor de neurologia no Centro Médico Universitário Radboud.
Lacunas nos dados de longo prazo
A própria revisão também sublinha um problema elementar: a maioria dos ensaios acompanhou os participantes por apenas cerca de 18 meses.
Como o Alzheimer avança lentamente, um seguimento curto pode não captar benefícios tardios - ou danos que só se revelem mais tarde.
Além disso, a descrição de sintomas foi irregular, tornando mais evidente para o público o que os exames mostravam do que aquilo que os doentes sentiam.
Essa falha fragiliza ambos os lados, porque defensores e céticos continuam a discutir efeitos adversos que não foram caracterizados com detalhe suficiente.
Custo e complexidade do tratamento
Mesmo que os ganhos fossem modestos, viriam acompanhados de exigências logísticas consideráveis, já que estes medicamentos são administrados por perfusão e implicam exames cerebrais repetidos.
Os médicos precisam de confirmar a presença de amiloide antes de iniciar o tratamento e depois manter vigilância sobre estas alterações, o que significa mais consultas, mais tempo de equipa e necessidade de acesso a equipamentos de imagiologia.
O peso desta estrutura não é igual para todos: as populações dos ensaios foram, em grande parte, homogéneas e o modelo de monitorização favoreceu sistemas de saúde com muitos recursos.
Assim, um medicamento pode estar aprovado e, ainda assim, ser inacessível para muitas famílias, hospitais e seguradoras públicas.
Ir além da amiloide
A revisão não afirma que o Alzheimer seja intratável; o que sugere é que, por si só, remover amiloide não tem entregado aquilo de que os doentes precisam.
Esta leitura direciona a atenção para outros alvos no cérebro, incluindo a inflamação - a atividade imunitária que pode danificar tecido cerebral.
Nonino defendeu que o campo precisa agora de explorar outros alvos, e não apenas de aperfeiçoar formas de retirar a mesma proteína.
Tratamentos futuros poderão continuar a atingir a amiloide, mas muitos investigadores esperam combinações que abordem vários processos em simultâneo.
Trocas no tratamento no mundo real
Nada disto transforma as decisões terapêuticas num simples “sim” ou “não”, sobretudo para quem já está a tomar estes fármacos.
Os doentes atualmente em tratamento têm de ponderar uma possível desaceleração pequena, as exigências de monitorização já conhecidas e um risco real de inchaço ou hemorragia.
Para algumas famílias, um atraso modesto ainda tem valor; outras poderão concluir que o tempo em clínica e a incerteza não compensam.
Por isso, a lição mais importante desta revisão pode ser a necessidade de transparência - e não de alarme - no momento do consentimento informado.
Uma visão estreita dos fármacos atuais
Com a evidência disponível, forma-se um retrato estreito e desconfortável: os fármacos que limpam amiloide podem alterar a biologia do cérebro sem se traduzirem claramente em mudanças na vida que os doentes consigam notar.
Os investigadores continuarão a testar tratamentos mais longos e novas combinações, mas os clínicos já têm de explicar que menos placas não significa necessariamente melhores dias.
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