Terapia génica restaura a audição em crianças e jovens com surdez relacionada com OTOF

Até três em cada 1.000 recém-nascidos apresentam perda auditiva num ou em ambos os ouvidos. Embora os implantes cocleares representem uma esperança notável para muitas destas crianças, o procedimento exige cirurgia invasiva. Além disso, estes implantes não conseguem reproduzir por completo a subtileza da audição natural.

Trabalhos de investigação recentes que eu e os meus colegas realizámos mostram, contudo, que uma abordagem de terapia génica pode restaurar com sucesso a audição em crianças pequenas e em jovens adultos que nasceram com surdez congénita.

Surdez relacionada com OTOF: o que falha e porquê

O nosso estudo incidiu especificamente sobre crianças pequenas e jovens adultos com surdez relacionada com OTOF. Esta condição resulta de mutações no gene OTOF, responsável pela produção da proteína otoferlina - uma proteína essencial para a audição.

Em condições normais, esta proteína permite transmitir os sinais auditivos do ouvido interno para o cérebro. Quando o gene sofre mutações, essa transmissão deixa de funcionar, o que leva a uma perda auditiva profunda desde o nascimento.

Ao contrário de outras formas de surdez genética, as pessoas com mutações no OTOF mantêm estruturas auditivas saudáveis no ouvido interno - o problema é, sobretudo, um único gene crucial que não está a funcionar como deveria.

Por isso, trata-se de um alvo particularmente adequado para a terapia génica: se for possível corrigir o gene defeituoso, as estruturas já existentes e saudáveis deverão conseguir voltar a suportar a audição.

Como funciona a terapia génica com um vírus modificado

No estudo, recorremos a um vírus modificado como sistema de entrega, transportando uma cópia funcional do gene OTOF diretamente para as células auditivas do ouvido interno. Este vírus atua como um mensageiro molecular, levando a correção genética ao local exato onde é necessária.

O processo começa quando os vírus modificados se ligam à superfície das células ciliadas e, em seguida, induzem a célula a engoli-los por completo.

Já no interior, aproveitam o sistema natural de transporte da célula até ao seu centro de controlo (o núcleo). Aí, acabam por libertar as instruções genéticas necessárias para a produção de otoferlina, que será utilizada pelos neurónios auditivos.

A nossa equipa já tinha realizado estudos em primatas e em crianças pequenas (de cinco e oito anos), que confirmaram a segurança da terapia com vírus. Também conseguimos demonstrar o potencial desta abordagem para recuperar a audição - em alguns casos, até valores próximos do normal.

Ainda assim, permaneciam questões essenciais: seria a terapia eficaz em doentes mais velhos? E qual será a idade ideal para administrar o tratamento?

Ensaio clínico: desenho do estudo, testes e resultados

Para esclarecer estas dúvidas, alargámos o ensaio clínico a cinco hospitais e incluímos dez participantes com idades entre um e 24 anos. Todos tinham diagnóstico de surdez relacionada com OTOF. A terapia com vírus foi injetada no ouvido interno de cada participante.

Ao longo dos 12 meses do estudo, acompanhámos cuidadosamente a segurança através de exames ao ouvido e análises ao sangue. A melhoria auditiva foi avaliada com testes objetivos de resposta do tronco cerebral e com avaliações comportamentais da audição.

Nos testes de resposta do tronco cerebral, os participantes ouviam cliques rápidos ou pequenos bipes com diferentes tons, enquanto sensores registavam a resposta elétrica automática do cérebro.

Noutro teste, eram apresentados tons constantes e sustentados, variando a altura (pitch), e um computador analisava as ondas cerebrais para determinar se estas acompanhavam automaticamente o ritmo desses sons.

Na avaliação comportamental, os participantes usavam auscultadores e escutavam bipes muito ténues em diferentes tons. Sempre que detetavam um som - mesmo muito fraco - carregavam num botão ou levantavam a mão.

As melhorias na audição foram rápidas e relevantes, sobretudo nos participantes mais jovens. No primeiro mês após o tratamento, a melhoria média total atingiu 62% nos testes objetivos de resposta do tronco cerebral e 78% nas avaliações comportamentais da audição.

Dois participantes alcançaram uma perceção da fala próxima do normal. O pai/mãe de uma participante de sete anos referiu que a criança conseguia ouvir sons apenas três dias após o tratamento.

Durante os 12 meses do estudo, os dez doentes registaram efeitos secundários de intensidade muito ligeira a moderada. O efeito adverso mais frequente foi a diminuição de glóbulos brancos. De forma crucial, não se verificaram acontecimentos adversos graves, o que confirmou o perfil de segurança favorável desta terapia génica baseada em vírus.

Tratar a surdez genética

É a primeira vez que se obtêm resultados deste tipo em doentes adolescentes e adultos com surdez relacionada com OTOF.

Os dados também ajudam a clarificar qual poderá ser a janela ideal para o tratamento: as crianças entre os cinco e os oito anos foram as que beneficiaram de forma mais marcada.

Ainda que as crianças mais novas e os participantes mais velhos também tenham melhorado, a recuperação foi menos expressiva. Estes resultados, que parecem contrariar a intuição no caso dos mais novos, são surpreendentes.

Embora a integridade e a função preservadas do ouvido interno em idades precoces devessem, em teoria, indicar uma melhor resposta à terapia génica, estes achados sugerem que a capacidade do cérebro para processar sons que foram recentemente restaurados pode variar com a idade. As razões para tal ainda não são conhecidas.

Este ensaio representa um marco. Ao aproximar os resultados obtidos em animais dos observados em pessoas e ao incluir doentes de idades diversas, estamos a entrar numa nova fase no tratamento da surdez genética.

Apesar de ainda subsistirem dúvidas sobre a duração dos efeitos desta terapia, à medida que a terapia génica continua a evoluir, a possibilidade de curar - e não apenas gerir - a perda auditiva genética está a tornar-se uma realidade.

A surdez relacionada com OTOF é apenas o ponto de partida. Nós, juntamente com outras equipas de investigação, estamos a desenvolver terapias dirigidas a outros genes, mais comuns, que estão associados à perda auditiva.

Estes casos são mais complexos de tratar, mas os estudos em animais têm apresentado resultados promissores. Mantemos a expetativa de que, no futuro, a terapia génica venha a estar disponível para muitos tipos diferentes de surdez genética.

Maoli Duan, Professora Associada, Consultora Sénior, Karolinska Institutet

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.