Medicina contra o cancro em mudança: Cientistas programam células assassinas diretamente no corpo.

Parece coisa de ficção científica, mas pode vir a tornar-se realidade.

Uma equipa de investigação na Califórnia anunciou um avanço que poderá alterar profundamente a forma como se trata o cancro. Pela primeira vez, foi possível gerar, num organismo vivo, células imunitárias específicas contra tumores - sem recorrer ao processo laboratorial complexo que exige recolha de sangue e manipulação fora do corpo. Por enquanto, os resultados são apenas em modelos animais, mas o potencial para doentes é muito significativo.

Porque é que as terapias CAR-T atuais são tão caras e difíceis de implementar

Na oncologia, as células CAR-T são vistas como uma pequena revolução. Trata-se de linfócitos T - células de defesa do sistema imunitário - que são “melhorados” no laboratório através de engenharia genética. Passam a exibir um recetor artificial, o chamado CAR (chimeric antigen receptor). Este funciona como uma antena altamente especializada, capaz de reconhecer estruturas típicas na superfície das células cancerígenas e desencadear a sua eliminação.

Nos EUA, já existem várias terapias CAR-T aprovadas para determinados cancros do sangue. Muitas pessoas que já não tinham opções terapêuticas conseguem, com estes tratamentos, remissões prolongadas. O entrave está no processo de produção, que é extremamente exigente.

• Os médicos recolhem linfócitos T do sangue do doente.
• As células são enviadas para um laboratório especializado, muitas vezes a centenas de quilómetros.
• Nesse laboratório, são geneticamente modificadas, multiplicadas e sujeitas a controlo de qualidade.
• Semanas mais tarde, regressam como um medicamento personalizado e são reinfundidas.

Atualmente, os custos rondam os 400.000 a 500.000 dólares norte-americanos por tratamento, ou seja, um valor elevado de seis dígitos em euros. A isto somam-se o internamento, a gestão de efeitos adversos e a quimioterapia prévia necessária para criar espaço na medula óssea para as novas células. Muitos sistemas de saúde esbarram, aqui, em limitações financeiras e logísticas.

"A consequência: em todo o mundo, apenas alguns milhares de pessoas por ano recebem uma terapia CAR-T, embora muito mais doentes oncológicos pudessem potencialmente beneficiar."

A nova abordagem: edição genética diretamente na corrente sanguínea

É precisamente esta barreira de acesso que a equipa da Universidade da Califórnia em São Francisco pretende contornar. O objetivo foi eliminar toda a etapa laboratorial e “reconfigurar” os linfócitos T diretamente no corpo. Para isso, recorreram à tesoura genética CRISPR-Cas9 e a um soro injetável concebido de forma engenhosa.

Dois tipos de partículas, um objetivo: reprogramar linfócitos T (CAR-T)

A estratégia assenta num sistema com duas partículas distintas, administradas por infusão na corrente sanguínea:

• Partículas de entrega de CRISPR: transportam a tesoura genética CRISPR-Cas9 de forma direcionada até aos linfócitos T no sangue. Aí, o CRISPR faz um corte no genoma num ponto precisamente definido.
• Partículas de transporte do gene: levam o novo material genético CAR - a “instrução” para fabricar o recetor artificial. Esse fragmento de DNA integra-se na zona previamente cortada, sob controlo de um "interruptor" ativo apenas em linfócitos T.

As partículas foram desenhadas para atingir preferencialmente linfócitos T e, ao mesmo tempo, evitar que outras células imunitárias as capturem. Desta forma, diminui a probabilidade de modificar inadvertidamente outros tipos celulares no organismo.

"Pela primeira vez, foi possível inserir uma sequência de DNA mais longa num local preciso em linfócitos T humanos, sem retirar previamente as células do corpo."

Este detalhe é determinante: em laboratório, as células modificadas podem ser avaliadas quanto a contaminações e qualidade. Dentro do organismo, essa verificação não existe. Por isso, a equipa teve de ajustar a técnica para que atuasse quase exclusivamente em linfócitos T, minimizando alterações em células de outros órgãos.

Ensaios em animais com imunidade humanizada: tumores desapareceram após uma única injeção

A tecnologia foi testada em ratinhos com um sistema imunitário adaptado ao humano. Estes animais possuem linfócitos T muito semelhantes aos linfócitos T humanos - um modelo frequentemente usado para validar novas terapias antes de avançar para estudos clínicos.

Os animais apresentavam formas particularmente agressivas de cancro do sangue, incluindo leucemias e mieloma múltiplo. Além disso, os investigadores introduziram também um tumor sólido - um sarcoma - precisamente o tipo de tumor que tem mostrado maior resistência às abordagens CAR-T até agora.

• Todos os ratinhos receberam apenas uma única injeção do novo soro.
• Em duas semanas, quase todos ficaram sem qualquer foco de cancro detetável.
• Em alguns órgãos, até 40% das células imunitárias foram convertidas em células CAR-T ativas.

As novas células citotóxicas atacaram tanto as células de cancro do sangue como o sarcoma sólido. Isto sugere que o método poderá não se limitar às doenças hematológicas clássicas e poderá vir a ter interesse também em tumores onde o CAR-T tem sido, até aqui, pouco eficaz.

"As células CAR-T geradas no corpo pareceram, em parte, atuar ainda mais fortemente do que as células CAR-T produzidas em laboratório - provavelmente porque nunca foram retiradas do seu ambiente natural."

O que esta técnica pode representar para doentes oncológicos

Apesar do entusiasmo, estes são dados pré-clínicos obtidos em animais. Para chegar a pessoas, será necessário cumprir várias etapas: testes de segurança, definição de doses e ensaios clínicos iniciais em pequenos grupos de doentes. Ainda assim, já é possível antecipar como a prática clínica poderia mudar, caso a abordagem funcione.

Potenciais vantagens de uma futura “injeção de CAR-T”

• Custos muito mais baixos: eliminação de laboratórios celulares complexos, menos dias de internamento e logística mais simples.
• Tratamento mais rápido: sem a espera de várias semanas pela preparação de um produto celular individual.
• Maior acesso em unidades hospitalares menores: uma infusão com soro padronizado poderia, em teoria, ser disponibilizada por muitos hospitais.
• Menor carga para pessoas em estado frágil: se for possível reduzir quimioterapia e períodos prolongados de hospitalização, os principais beneficiados serão doentes mais idosos ou debilitados.

Para levar esta visão adiante, os investigadores envolvidos já criaram uma empresa emergente, com o objetivo de desenvolver a tecnologia para uso clínico e obter financiamento para os estudos necessários.

Onde permanecem riscos e dúvidas por esclarecer

Por mais impressionantes que sejam os resultados em ratinhos, a lista de questões em aberto é extensa. Qualquer forma de terapia genética aplicada ao organismo inteiro envolve riscos, e o CRISPR, embora seja muito preciso, não é infalível.

Entre os pontos críticos estão, por exemplo:

• A tesoura genética atinge mesmo apenas linfócitos T, ou uma pequena fração entra noutros tipos celulares?
• A integração do novo DNA pode gerar mutações involuntárias que aumentem o risco de cancro?
• Qual é a intensidade e a duração da resposta das células CAR-T geradas desta forma - uma única dose basta, ou pode ocorrer uma reação imunitária excessiva?
• Até que ponto a resposta em humanos diverge da observada no modelo animal, sobretudo em pessoas mais idosas ou com múltiplos tratamentos prévios?

Também é essencial manter sob vigilância efeitos adversos já conhecidos das terapias CAR-T, como síndromes de libertação de citocinas (com febre, queda da tensão arterial ou sintomas neurológicos). Se o corpo passar a produzir em grande quantidade as suas próprias células destruidoras, isso pode representar uma sobrecarga considerável para o sistema imunitário.

O que convém saber sobre termos como CAR-T e CRISPR

Muitos conceitos da oncologia moderna parecem abstratos para quem não é da área. No entanto, neste tema, duas expressões surgem repetidamente: CAR-T e CRISPR.

Termo	Explicação breve
Célula CAR-T	Linfócito T do sistema imunitário modificado geneticamente para expressar um recetor artificial. Esse recetor reconhece estruturas muito específicas em células cancerígenas e ativa a célula para as atacar.
CRISPR-Cas9	Ferramenta que permite cortar e alterar DNA em locais definidos. É frequentemente descrita como uma “tesoura genética”.

Na abordagem apresentada, as duas tecnologias cruzam-se: o CRISPR cria, no genoma dos linfócitos T, o espaço necessário; o gene CAR ocupa essa “abertura” e confere à célula a nova função de caçador tumoral altamente preciso.

Quão viável é isto numa clínica “normal”?

Se, no futuro, centros de saúde e hospitais regionais conseguirem oferecer uma “imunoterapia por injeção” dependerá de vários fatores: segurança do método, custos de fabrico das partículas, processos regulatórios e, também, aceitação pública. A terapia genética continua a gerar desconfiança, sobretudo quando envolve o organismo como um todo e não apenas um tecido específico.

Ainda assim, para pessoas com cancros atualmente muito difíceis de tratar, este caminho pode tornar-se uma das poucas oportunidades reais. Tumores sólidos que respondem mal à quimioterapia e à radioterapia são frequentemente apontados como candidatos a imunoterapias agressivas. Se for possível induzir respostas CAR-T estáveis e controláveis nestes casos, poderá marcar um verdadeiro ponto de viragem.

Os próximos anos dirão se a transição do rato para o ser humano é bem-sucedida. O que já parece claro é que a ideia de atacar células tumorais com células imunitárias reprogramadas dentro do próprio corpo desloca a fronteira do que se considerava plausível em oncologia. Para a medicina oncológica, pode estar a desenhar-se uma nova geração de terapias - mais simples de administrar, potencialmente mais acessível e ao alcance de um número muito maior de pessoas.