Estudo de Liverpool: metformina na diabetes tipo 2 pode reduzir em 37% o risco de degenerescência macular relacionada com a idade

No Reino Unido, um novo estudo sugere que um medicamento muito utilizado no tratamento da diabetes tipo 2 pode estar associado a um menor risco de uma forma específica de degenerescência macular relacionada com a idade. Esta doença é considerada, nos países industrializados, a causa mais frequente de perda visual grave na população mais velha.

O que é a degenerescência macular relacionada com a idade

A degenerescência macular relacionada com a idade, ou AMD (em francês, DMLA), afecta a mácula - uma área minúscula no centro da retina que permite ler com nitidez, conduzir e reconhecer rostos. Quando a mácula é danificada, é comum surgir uma distorção ou uma mancha escura no centro do campo de visão.

Os médicos distinguem duas formas principais:

• AMD húmida: formam-se vasos sanguíneos novos e anormais por baixo da retina. Como são frágeis, deixam escapar líquido e sangue; a mácula pode inchar e ocorrer hemorragia. A visão tende a deteriorar-se rapidamente, muitas vezes em semanas ou meses. Nesta situação existem injecções anti‑VEGF directamente no olho, que ajudam a travar a progressão.
• AMD seca (forma atrófica): há uma morte gradual das células sensíveis à luz e do epitélio pigmentar. Surgem “lacunas” na mácula, visíveis no exame da retina. Em geral, trata-se de um processo lento, que costuma decorrer ao longo de cinco a dez anos. Na Europa, praticamente não existe um tratamento padrão aprovado que consiga, de facto, parar a progressão.

Em países com maior rendimento, os estádios intermédios e tardios da doença estão presentes em 10 a 15% das pessoas com mais de 65 anos. Para muitos doentes, o diagnóstico acaba por significar perda sustentada da capacidade de leitura, renúncia à carta de condução e limitações muito marcadas no quotidiano.

Metformina: um fármaco antigo da diabetes com efeitos inesperados

A metformina está entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo para a diabetes tipo 2. Em comprimidos, reduz a glicemia ao travar a produção de açúcar no fígado e ao aumentar a sensibilidade do organismo à insulina. Milhões de pessoas tomam-na há décadas.

Nos últimos anos, têm-se acumulado indícios de que a metformina pode fazer mais do que controlar o açúcar no sangue. Vários estudos atribuem ao fármaco características que, de forma geral, são agrupadas como um possível “efeito anti‑envelhecimento”:

• acção antioxidante, isto é, protecção contra radicais de oxigénio nocivos
• redução da inflamação ao nível celular
• inibição de neovascularização patológica
• activação de “programas de limpeza” celulares (autofagia)

De acordo com o conhecimento actual, estes mecanismos também participam no aparecimento e na progressão da AMD. Estudos observacionais de grande dimensão e meta‑análises anteriores já tinham sugerido que pessoas em terapêutica com metformina desenvolvem AMD com menor frequência. O novo trabalho de Liverpool avança um passo, por acompanhar de forma dirigida o fundo ocular ao longo de vários anos.

Análise de grande escala realizada em Liverpool

A equipa da Universidade de Liverpool analisou dados de 2.089 pessoas com mais de 50 anos e diabetes tipo 2 que participavam no programa regional de rastreio de doença retiniana diabética. Todos realizaram fotografias do fundo ocular em intervalos regulares.

• Cerca de 40% dos participantes tomavam metformina.
• Aproximadamente 60% eram tratados sem metformina.
• Ao fim de cinco anos, foram feitas novas imagens da retina e comparadas com as fotografias iniciais.

Os investigadores classificaram cada imagem através de uma escala padronizada: ausência de AMD, AMD precoce, intermédia ou tardia. Depois, compararam os dois grupos, ajustando para potenciais factores de confundimento como idade, sexo, duração da diabetes, controlo glicémico e lesões retinianas diabéticas concomitantes.

"Após cinco anos, os diabéticos em terapêutica com metformina tinham um risco 37% mais baixo de desenvolver AMD intermédia."

A diferença apareceu de forma nítida na análise estatística. Já no que respeita a alterações muito iniciais e à progressão para fases tardias e graves, o estudo não apresentou um padrão inequívoco - provavelmente também porque esses casos foram relativamente raros durante o período de observação.

O que significa, na prática, uma AMD “intermédia”?

O estádio intermédio é mais do que um achado casual, mas ainda não corresponde, regra geral, a uma “urgência” ocular. Nessa fase, muitos doentes continuam a ver relativamente bem; pequenas distorções ou sombras acinzentadas podem até passar despercebidas. Em contrapartida, aumenta a probabilidade de, nos anos seguintes, evoluir para uma forma tardia - seca ou húmida.

Um medicamento que consiga abrandar precisamente esta etapa de transição pode, a longo prazo, evitar muito sofrimento - mesmo que apenas adie por alguns anos a evolução para perda visual grave. É aqui que se concentra a expectativa em torno da metformina.

Porque não se deve, ainda assim, “pegar no comprimido”

Apesar de os números serem apelativos, os autores sublinham que se trata de um estudo observacional. Os participantes não receberam metformina por randomização; foram tratados conforme o seu perfil clínico. Ou seja, pessoas com comorbilidades, estilos de vida ou decisões médicas diferentes acabaram em grupos distintos.

"O estudo mostra uma associação, mas ainda não prova um mecanismo causal de protecção da metformina contra a AMD."

Por essa razão, especialistas defendem ensaios controlados e randomizados. Nesses estudos, a metformina seria administrada de forma intencional a uma parte dos doentes com AMD, enquanto um grupo de comparação receberia outro medicamento ou placebo. Só então será possível avaliar com rigor se o fármaco protege a visão - e em que perfis de doentes.

Aviso contra a automedicação

A metformina é um medicamento sujeito a receita médica, e por bons motivos. Pode causar queixas gastrointestinais, aumentar a probabilidade de efeitos adversos em determinadas doenças renais e não é adequada a todas as combinações terapêuticas. Quem não tem diabetes pode, com uma utilização não supervisionada, correr o risco de obter mais prejuízo do que benefício.

Por isso, oftalmologistas e diabetologistas desaconselham vivamente procurar metformina como “protecção ocular”. Em alternativa, pessoas com risco de AMD devem actuar sobre factores conhecidos: não fumar, controlar a tensão arterial, manter uma alimentação equilibrada, proteger os olhos do sol e fazer vigilância regular da retina.

Porque os doentes com diabetes podem beneficiar particularmente desta linha de investigação

A diabetes tipo 2 é, por si só, um factor de risco para doenças da retina - sobretudo a retinopatia diabética. Esta lesão vascular também pode levar à cegueira. Por isso, muitos doentes já são fotografados ou avaliados, em regra, uma vez por ano.

Se a observação de Liverpool se confirmar, abre-se uma possível função dupla:

• a metformina baixa a glicemia e, assim, reduz o risco vascular global
• em simultâneo, pode abrandar a transição para AMD mais avançada, atenuando uma segunda doença ocular independente

Para pessoas com diabetes que já precisam de medicação crónica, isto poderia representar uma vantagem relevante. Para doentes mais velhos sem diabetes, seriam necessários estudos específicos para ponderar benefícios e riscos de forma clara.

O que os doentes podem fazer já hoje

Até existirem ensaios clínicos robustos, a metformina continua a ser um medicamento para a diabetes - nem mais, nem menos. Ainda assim, quem tem risco de AMD pode adoptar medidas concretas para proteger a visão:

• Consultas regulares no oftalmologista: quem tem mais de 60 anos ou antecedentes familiares de AMD deve avaliar o fundo ocular uma vez por ano.
• Deixar de fumar: o tabaco está entre os factores de risco modificáveis mais importantes.
• Vigiar tensão arterial, glicemia e lípidos: um metabolismo bem controlado protege os vasos da retina.
• Alimentação rica em fruta, legumes e peixe: sobretudo folhas verdes e peixe gordo fornecem carotenóides e ácidos gordos ómega‑3, que apoiam a mácula.
• Usar óculos de sol com filtro UV: a exposição intensa a UV pode danificar estruturas retinianas.

Como interpretar o estudo e que dúvidas permanecem

A análise de Liverpool baseia-se num programa de cuidados em contexto real, reflectindo a prática clínica do dia a dia. Isso reforça o peso dos resultados, por não depender apenas de condições altamente controladas. Ainda assim, subsistem questões: até que ponto diferenças de estilo de vida influenciaram os achados? Existirão subgrupos - por exemplo, definidos por predisposição genética - que beneficiem mais?

Também é relevante perceber se medicamentos mais recentes e potentes na redução da glicemia, como os análogos do GLP‑1 ou os inibidores de SGLT2, têm efeitos semelhantes ou até mais fortes na evolução da AMD. Para já, existem poucos dados sobre esse tema.

O que significam conceitos como “stress oxidativo”

Muitos dos processos potencialmente associados ao efeito da metformina situam-se na biologia celular. O “stress oxidativo”, por exemplo, descreve um cenário em que compostos agressivos de oxigénio - os chamados radicais livres - atacam componentes das células. Na retina, que é altamente sensível à luz, estes compostos formam-se em grande quantidade. Quando o organismo não consegue neutralizá-los de forma suficiente, as estruturas envelhecem mais depressa.

Substâncias com acção antioxidante - provenientes da alimentação ou sob a forma de medicamento - podem limitar esse desequilíbrio. É provável que a metformina interfira em vários pontos desta cascata, reduzindo processos nocivos nas células da mácula. A interacção exacta ainda não está totalmente esclarecida e continua a ser um dos temas mais discutidos na investigação em oftalmologia.

Para quem está em risco, a mensagem é sóbria, mas encorajadora: a AMD está cada vez mais no centro da investigação. O facto de um medicamento antigo para a diabetes surgir como candidato a uma nova estratégia contra a perda visual relacionada com a idade ilustra como o olhar sobre fármacos bem conhecidos está a mudar - e como ainda pode existir potencial por explorar.