Ensaio de fase 3: orforglipron supera a semaglutide oral na perda de peso e no controlo da HbA1c

Uma nova pílula diária demonstrou ser mais eficaz na perda de peso e no controlo da glicemia do que as alternativas orais hoje disponíveis, de acordo com um ensaio recente. O medicamento, designado orforglipron, pode vir a alterar de forma relevante um segmento que está a crescer depressa: o mercado de fármacos orais para emagrecimento.

Nos últimos anos, a chegada da semaglutide injectável (mais conhecida pelos nomes comerciais Wegovy e Ozempic) representou uma mudança clara no panorama dos medicamentos para perda de peso, desde que passou a estar disponível.

Como funcionam os medicamentos GLP-1

A semaglutide integra a classe de fármacos agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Este grupo imita a hormona intestinal GLP-1, libertada pouco tempo depois das refeições.

A GLP-1 comunica ao cérebro a sensação de saciedade, abranda a digestão e incentiva a libertação de insulina. Ao reproduzirem esta acção hormonal, os medicamentos GLP-1 têm-se revelado muito eficazes no tratamento da diabetes tipo 2 e na promoção da perda de peso.

Obstáculos das injecções e da semaglutide oral

Apesar de a semaglutide ser amplamente utilizada, um dos seus principais inconvenientes é a necessidade de administração por injecção no abdómen, nas coxas ou na parte posterior do braço. Para pessoas com medo de agulhas, ou para quem não quer auto-injectar-se por ser pouco prático, isto pode tornar o tratamento mais difícil.

Há ainda um problema logístico associado aos GLP-1 injectáveis: a necessidade de refrigeração ao longo de toda a cadeia de distribuição. Em países de baixo e médio rendimento, este requisito pode ser particularmente desafiante.

Por estes motivos, investigadores e empresas têm vindo a avaliar a eficácia de versões orais da semaglutide.

À luz da evidência disponível, a semaglutide oral aparenta ter uma eficácia elevada. Ainda assim, exige que seja tomada em jejum e que o utilizador aguarde 30 minutos antes de comer ou beber.

Além de ser cara de produzir, tem também uma biodisponibilidade inferior quando comparada com a semaglutide injectável. Na prática, isto significa que apenas cerca de 1% do medicamento ingerido é absorvido e consegue exercer o seu efeito.

Foi neste contexto que um ensaio clínico de fase 3 recente indicou que uma nova pílula oral para perda de peso poderá ter contornado estas limitações - e mostrou-se mais eficaz do que os actuais produtos de semaglutide oral disponíveis no mercado.

Pílula oral para perda de peso

O ensaio de fase 3, com a duração de 52 semanas, incluiu 1,698 adultos com diabetes tipo 2, recrutados em seis países. O objectivo foi comparar os produtos actuais de semaglutide oral com o orforglipron, que também é administrado sob a forma de comprimido diário.

O principal desfecho avaliado pelos investigadores foi a redução da HbA1c. Esta análise ao sangue, que reflecte a média dos níveis de açúcar no sangue ao longo de três meses, é o indicador padrão para avaliar o controlo da diabetes. Considera-se que existe diabetes quando a HbA1c é de 6.5% ou superior.

Partindo de uma média inicial de HbA1c de 8.3%, verificou-se que, ao fim de 52 semanas, o orforglipron conseguiu baixar esse valor, em média, entre 1.71–1.91%. Em comparação, a semaglutide oral reduziu a HbA1c em 1.47%.

Assim, o orforglipron não só atingiu a meta do ensaio de demonstrar que era, pelo menos, tão eficaz como a semaglutide oral, como evidenciou superioridade na redução da glicemia. Quem recebeu orforglipron também perdeu mais peso - em média, 6.1kg-8.2kg - face aos 5.3kg observados nos participantes medicados com semaglutide.

Tolerabilidade e efeitos gastrointestinais

Ainda assim, o ensaio chamou a atenção para um aspecto importante relacionado com a tolerabilidade.

Os fármacos GLP-1 podem causar efeitos adversos gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos, diarreia e obstipação. Neste ensaio, cerca de 59% dos participantes que tomaram orforglipron relataram sintomas deste tipo, enquanto no grupo da semaglutide a percentagem foi de 37–45%.

Uma explicação possível para esta diferença é a ocorrência de picos diários mais marcados nas concentrações do medicamento com orforglipron. Como consequência, aproximadamente 10% dos participantes a tomar orforglipron interromperam o tratamento devido a efeitos adversos. Entre os que tomaram semaglutide, a interrupção por este motivo ficou nos 4-5%.

Não existem ensaios com comparação directa entre GLP-1 injectáveis e o orforglipron. Ainda assim, a perda de peso observada neste estudo em pessoas com diabetes tipo 2 é, de forma geral, comparável à que já tinha sido descrita anteriormente com GLP-1 injectáveis.

Implicações para o mercado

Os resultados do ensaio sugerem que o orforglipron, desenvolvido pela Eli Lilly, pode ser visto como um dos concorrentes mais credíveis da semaglutide.

Outro ponto de destaque do orforglipron é pertencer a uma nova categoria, a dos fármacos de pequena molécula. Ou seja, trata-se de um composto químico sintético suficientemente pequeno para ser absorvido directamente através da parede intestinal. A partir daí, consegue actuar nos receptores de GLP-1, apesar de não ter uma estrutura semelhante à da hormona GLP-1.

Já a semaglutide oral é um fármaco peptídico. Isto significa que a sua estrutura de aminoácidos (um dos blocos de construção das proteínas) se aproxima muito da da hormona GLP-1 natural.

Por ser um fármaco de pequena molécula, o orforglipron é mais barato e mais simples de fabricar do que medicamentos à base de péptidos, como a semaglutide.

E, tal como a semaglutide oral, não necessita de refrigeração. Isto dá-lhe uma vantagem logística face às formulações injectáveis de GLP-1 - um factor potencialmente relevante para alargar o acesso em países de baixo e médio rendimento, onde a infra-estrutura de cadeia de frio é pouco fiável.

Ainda não é claro, contudo, como será o desempenho do orforglipron face à semaglutide oral no mercado em geral.

Embora este ensaio mais recente indique superioridade tanto no controlo da glicemia como no apoio à perda de peso, a maior taxa de efeitos adversos e de interrupção do tratamento pode moderar o entusiasmo. Num mercado concorrido e competitivo, a adesão a longo prazo - influenciada tanto pela tolerabilidade como pela eficácia - será provavelmente um elemento decisivo.

O orforglipron continua também a ser testado em doentes com obesidade mas sem diabetes.

Martin Whyte, Professor Associado de Medicina Metabólica, University of Surrey

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.