Variantes genéticas podem reduzir a eficácia dos tratamentos GLP-1 na diabetes tipo 2

Algumas variantes genéticas, presentes em cerca de 10% da população, podem estar a tornar menos eficazes os tratamentos GLP-1 para a diabetes tipo 2 (como o Ozempic e o Wegovy), de acordo com um novo estudo.

Estes fármacos recebem o nome da hormona peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), que imitam. No contexto da diabetes, isso traduz-se em ajudar a controlar a glicemia ao estimular a libertação de insulina e ao abrandar a digestão.

Apesar disso, a resposta aos medicamentos baseados em GLP-1 varia bastante entre pessoas com diabetes tipo 2. A equipa internacional responsável pela investigação procurou perceber se a genética poderia estar a contribuir para essas diferenças.

Variantes do gene PAM e resistência ao GLP-1 na diabetes tipo 2

Para explorar a hipótese, os investigadores centraram-se numa enzima chamada PAM (abreviatura de peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase) e no gene que a codifica.

Cerca de 1 em cada 10 pessoas possui variantes no gene PAM capazes de interferir com a ativação de hormonas, incluindo a GLP-1. Além disso, as variantes PAM surgem com maior frequência em pessoas com diabetes.

"Quando trato doentes na consulta de diabetes, observo uma enorme variação na resposta a estes medicamentos baseados em GLP-1 e é difícil prever clinicamente essa resposta", afirma o endocrinologista Mahesh Umapathysivam, da Universidade de Adelaide, na Austrália.

"Este é o primeiro passo para conseguirmos usar a constituição genética de uma pessoa para nos ajudar a melhorar esse processo de decisão."

O que aconteceu com a variante p.S539W

Na análise realizada, a equipa comparou 19 pessoas com a variante p.S539W no gene PAM com 19 controlos correspondentes, avaliando de que forma os seus organismos toleravam a ingestão de uma bebida açucarada.

De forma inesperada, os participantes com a variante apresentavam uma elevada quantidade de GLP-1 a circular no organismo. A explicação encontrada foi que a p.S539W estava a provocar resistência ao GLP-1, impedindo que a hormona fosse corretamente processada pelo corpo.

"Apesar de as pessoas com a variante PAM terem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não observámos qualquer evidência de maior atividade biológica", refere a endocrinologista Anna Gloyn, da Universidade de Stanford.

"Não estavam a reduzir os níveis de açúcar no sangue mais depressa. Foi necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que eram resistentes ao GLP-1."

Testes adicionais em modelos animais e confirmação em ensaios clínicos

A inversão observada foi tão surpreendente que os investigadores avançaram com testes adicionais em modelos de ratinho, nos quais o gene PAM foi desativado. Sem a enzima PAM, os animais também desenvolveram sinais de resistência ao GLP-1: apesar de níveis elevados de GLP-1, a glicemia permaneceu desregulada.

A equipa foi mais longe e, no passo seguinte, analisou ensaios clínicos que, no total, incluíam 1.119 participantes, para avaliar se pessoas com determinadas variações PAM respondiam de forma menos favorável aos medicamentos GLP-1.

Mais uma vez, os resultados sustentaram a ideia de que estas variantes genéticas conduzem a resistência ao GLP-1: quem tinha as variantes padrão do gene PAM reagiu melhor à medicação GLP-1 do que quem não as tinha. Esta relação não foi observada com os outros medicamentos para a diabetes avaliados nos ensaios.

O que ainda falta perceber e como isto pode ser usado

Há amplo espaço para investigação futura. Os mecanismos exatos que estão a impedir os medicamentos GLP-1 de exercerem efeito ainda precisam de ser esclarecidos.

Os investigadores também poderão estudar a relação entre genes PAM e medicamentos GLP-1 prescritos para perda de peso, o que, por norma, implica uma dose mais elevada.

Em teoria, testes genéticos poderão ajudar a antecipar se os tratamentos GLP-1 vão ou não funcionar em determinadas pessoas com diabetes tipo 2 - reduzindo o tempo e o dinheiro gastos em fármacos que não serão eficazes.

Poderá igualmente haver margem para adaptar os medicamentos GLP-1 de forma a contornar o impacto destas variações do gene PAM - embora, neste ponto, ainda seja cedo para conclusões.

"É muito comum as empresas farmacêuticas recolherem dados genéticos dos seus participantes", diz Gloyn.

"Para os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes em PAM, que expliquem os doentes que respondem mal à medicação."

"Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores da insulina, por isso talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas se tornem sensíveis aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1."

A investigação foi publicada na revista Medicina do Genoma.