Cientistas descrevem que um novo tratamento baseado em ADN reduziu o colesterol “mau” em quase 50% após uma única injecção, sem recorrer a estatinas - os medicamentos amplamente prescritos que baixam o colesterol ao abrandar a sua produção no fígado.
Este resultado levanta a hipótese de ajudar as células do fígado a remover mais cedo o colesterol que entope as artérias, antes de os danos arteriais irem aumentando de forma silenciosa.
O ADN tem como alvo o gene PCSK9
Em placas de laboratório e em ratinhos portadores do gene humano PCSK9, o tratamento diminuiu de forma acentuada a PCSK9, uma proteína associada ao fígado que faz com que o colesterol “mau” continue a circular no sangue, em vez de ser eliminado.
Com base nesses indícios, a Prof. Verònica Noé e a sua equipa, na Universidade de Barcelona, demonstraram que uma única molécula de ADN conseguia silenciar o gene PCSK9 e reduzir de forma marcada o colesterol.
A fita de ADN mais eficaz - designada HpE12 - começou por baixar sinais ligados ao colesterol em células hepáticas e, mais tarde, reproduziu o mesmo efeito de redução do colesterol em animais.
Como esse efeito se atenuou com o tempo, o achado deve ser entendido como uma prova de controlo do alvo, e não como um tratamento pronto a usar.
Gene PCSK9 e LDL
O colesterol “mau” corresponde ao colesterol LDL - uma partícula transportadora de gordura que pode deixar depósitos no interior das paredes das artérias.
Quando a PCSK9 se liga aos receptores de LDL - “captadores” à superfície das células que retiram LDL do sangue - esses receptores acabam por ser destruídos em vez de reutilizados.
Com menos receptores disponíveis, fica mais LDL a circular, o que pode alimentar a aterosclerose - a acumulação de placa que estreita as artérias.
Por isso, bloquear a PCSK9 altera o sistema de limpeza a montante, antes de o colesterol ter muitas oportunidades de se fixar nas paredes dos vasos.
Uma ferramenta genética diferente
Em vez de bloquear a proteína final depois de esta ser libertada, a equipa de Barcelona atacou a mensagem que dá origem à PCSK9 desde o início.
Para isso, utilizaram polipurin- reverse Hoogsteen hairpins (PPRHs) - pequenos laços de ADN que se ligam a letras genéticas seleccionadas - para travar a PCSK9 na origem.
Esse contacto impediu a cópia do gene PCSK9 para ARN - a instrução temporária que as células usam para fabricar proteínas.
Com menos instruções disponíveis, as células do fígado produziram menos PCSK9 e mantiveram mais receptores de “limpeza” à superfície.
As células deram a primeira prova
Células hepáticas em laboratório forneceram o primeiro teste claro para perceber se estes laços de ADN conseguiam entrar nas células e alterar a produção sem sinais evidentes de dano.
“HpE12 decreases PCSK9 RNA levels by 74% and protein levels by 87%,” disse Noé.
Uma segunda fita de ADN dirigida à mesma proteína relacionada com o colesterol também reduziu os níveis, mas a HpE12 mostrou um efeito mais forte e mais consistente.
Este resultado em células foi relevante porque a proteína do receptor de LDL aumentou, dando às células mais maquinaria para puxar colesterol para o interior.
Gene PCSK9 humano em ratinhos
A equipa passou depois a testar o mesmo sinal para lá das placas, num modelo em que sangue, fígado e defesas imunitárias interagem.
Em ratinhos geneticamente modificados para produzirem a versão humana da proteína PCSK9 associada ao colesterol, uma única injecção de HpE12 reduziu de forma marcada tanto a PCSK9 como o colesterol em poucos dias.
Ao terceiro dia, o colesterol tinha descido em quase metade, enquanto os ratinhos que receberam fitas de ADN inactivas não apresentaram a mesma alteração.
Nas duas semanas seguintes, o efeito foi diminuindo gradualmente, o que indica que o tratamento silenciou temporariamente o sinal que impulsiona o colesterol, em vez de o alterar de forma permanente.
Sinais de segurança pareceram tranquilos
Os investigadores também procuraram sinais de que o tratamento de ADN, ou o material usado para o administrar, estivesse a causar stress nos animais durante o curto período de avaliação.
O peso corporal manteve-se estável, e as análises ao sangue não indicaram lesão hepática após o tratamento.
Proteínas relacionadas com inflamação também se mantiveram perto do intervalo habitual, em vez de subirem após as injecções.
Isto não prova segurança em humanos, mas reduz uma preocupação óbvia antes de começarem testes mais longos e exigentes.
Como se compara
O tratamento actual do LDL elevado já inclui estatinas - comprimidos comuns que abrandam a produção de colesterol - e injecções de anticorpos dirigidos à PCSK9.
Algumas terapêuticas mais recentes para o colesterol já actuam ao apontar para as instruções genéticas que ajudam a promover a acumulação de colesterol.
Noé e colegas referiram que o tratamento de ADN, em particular a HpE12, pode ter vantagens práticas por ser relativamente barato de produzir, estável, e por não parecer desencadear uma resposta imunitária nos testes iniciais.
Essas vantagens, porém, continuam a ser alegações em fase de desenvolvimento, porque preço, conveniência e tolerabilidade só contam depois de os ensaios em humanos as testarem.
A entrega continua a ser difícil
Fazer chegar o ADN ao órgão certo pode vir a ser a parte mais difícil, mesmo que a química seja promissora, porque material mal direccionado pode desperdiçar dose.
Nos ensaios em ratinhos, os investigadores utilizaram um material de entrega concebido para ajudar o tratamento de ADN a entrar nas células de forma mais eficaz.
Esse transportador facilita a entrada do ADN nas células, mas não orienta especificamente o tratamento para o fígado.
Assim, versões futuras poderão precisar de transportadores direccionados ao fígado para melhorar o controlo da dose e reduzir exposições indesejadas noutros tecidos.
O que ainda é desconhecido
A doença humana de colesterol elevado é mais complexa do que a de um ratinho de investigação construído em torno de um único gene humano adicionado e de um alvo de teste limitado.
As pessoas variam em idade, alimentação, risco hereditário, saúde do fígado e nos medicamentos que já tomam.
Os testes clínicos terão de mostrar que doses repetidas mantêm o LDL baixo sem reacções imunitárias nem stress nos órgãos.
Os investigadores também precisam de comparar o tratamento de ADN directamente com estatinas e com as injecções já existentes para baixar o colesterol, em planos terapêuticos realistas.
A maioria dos testes ao gene PCSK9
Por agora, este trabalho liga uma alavanca biológica clara a uma ferramenta de ADN capaz de reduzir o colesterol sem alterar genes de forma permanente.
O passo seguinte é prático: uma entrega mais segura, controlo por mais tempo, comparação justa e prova de que os benefícios se mantêm em pessoas com risco real.
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