Há algo de particular na variante APOE2 do gene APOE (apolipoproteína E): quem a transporta, em média, vive mais tempo e apresenta um risco inferior de desenvolver a doença de Alzheimer.
Apesar de isso ser conhecido há anos, continua por esclarecer o motivo - e agora os cientistas dizem ter encontrado uma nova pista.
Uma equipa coordenada por investigadores do Buck Institute for Research on Aging, nos EUA, procurou responder a esta questão recorrendo a neurónios obtidos a partir de células estaminais humanas e a experiências em ratinhos.
"Há anos que sabemos que os portadores de APOE2 tendem a viver mais e têm um risco mais baixo de Alzheimer", afirma a química Lisa Ellerby, do Buck Institute.
"Mas o mecanismo de proteção tem sido uma caixa negra."
Uma nova pista sobre o APOE2 e a proteção do ADN nos neurónios
Ellerby e os seus colegas compararam o comportamento de neurónios que expressavam APOE2 com o de neurónios que expressavam APOE3 e APOE4, as outras variantes mais comuns.
O resultado central foi que o APOE2 parece ajudar a manter o ADN no interior dos neurónios mais íntegro, protegendo-o de danos associados ao desgaste biológico que pode surgir com a idade e com o stress imposto ao organismo.
Na perspetiva dos autores, compreender estes mecanismos com maior detalhe poderá, mais tarde, abrir caminho a novas formas de enfrentar o início da demência - ou mesmo impedir que se instale.
"O nosso trabalho mostra que os neurónios com APOE2 são melhores a prevenir e a reparar danos no ADN e resistem ao programa de envelhecimento celular que está por detrás de grande parte do declínio em idades avançadas", diz a química Lisa Ellerby, do Buck Institute.
"As nossas conclusões apontam para direções terapêuticas totalmente novas."
O gene APOE é sobretudo conhecido por estar na origem da apolipoproteína E (APOE), que transporta colesterol e gorduras por todo o corpo.
Sabe-se também que a versão APOE4 do gene está associada a um risco muito mais elevado de Alzheimer, enquanto os portadores de APOE2 tendem a ter um risco bastante menor.
Como foram feitos os testes com células estaminais humanas
Neste trabalho, a equipa modificou células estaminais humanas para que transportassem alelos APOE2, APOE3 ou APOE4 e, de seguida, diferenciou essas células em dois tipos de células cerebrais com relevância para o Alzheimer: neurónios GABAérgicos, que ajudam a acalmar a atividade cerebral, e neurónios glutamatérgicos, que a estimulam.
Nos ensaios em laboratório, os neurónios APOE2 acumularam menos danos. Entre os neurónios excitatórios, observou-se ainda um reforço de mecanismos de resposta de emergência e de reparação. Além disso, estes neurónios APOE2 revelaram maior resistência à senescência - um estado em que as células deixam de funcionar adequadamente, mas não morrem, o que acaba por promover inflamação e danos nos tecidos circundantes.
Vários estudos já indicaram que a senescência pode ter um papel importante na doença de Alzheimer, o que torna esta observação particularmente relevante. Para além disso, os investigadores verificaram que tratar neurónios APOE4 com a proteína APOE2 podia contribuir para os proteger de danos, sugerindo potenciais opções terapêuticas.
Confirmação em ratinhos e limites do modelo experimental
Testes adicionais em cérebros de ratinhos idosos, geneticamente modificados para expressarem os genes APOE2, APOE3 ou APOE4, reforçaram o padrão observado nos neurónios cultivados.
Nestes ensaios, os neurónios APOE2 exibiram vários sinais semelhantes ligados a um envelhecimento cerebral mais saudável, incluindo uma estrutura de suporte celular mais robusta.
"O que nos surpreendeu foi a consistência do quadro em dois tipos de neurónios muito diferentes e entre células humanas e tecido cerebral de ratinho", afirma Cristian Gerónimo-Olvera, do Buck Institute.
"Os neurónios APOE2 não estão apenas menos danificados à partida; também recuperam mais depressa quando são sujeitos a stress."
A acumulação de danos no ADN e a senescência celular - os dois processos principais contra os quais o APOE2 pareceu proteger neste estudo - são peças-chave em várias doenças cerebrais associadas ao envelhecimento. Se vierem a ser desenvolvidos fármacos capazes de imitar os efeitos do APOE2, poderemos estar perante novas abordagens terapêuticas com grande impacto.
Ainda assim, esse cenário está longe de ser imediato. Antes disso, será necessário esclarecer, passo a passo, os mecanismos que expliquem como o APOE2 confere estes benefícios aos neurónios - porque, ao compreendê-los melhor, torna-se possível tentar reproduzi-los.
Convém também sublinhar que as células cerebrais analisadas neste trabalho foram deliberadamente sujeitas a stress com radiação e substâncias químicas, o que nem sempre reflete o desgaste gradual do envelhecimento normal do cérebro.
No fim de contas, o Alzheimer é uma doença complexa e, muito provavelmente, exigirá tratamentos igualmente complexos para ser superado.
Mesmo assim, estes resultados acrescentam uma via promissora de investigação, para lá da discussão mais comum sobre a acumulação tóxica das proteínas beta-amiloide e tau no cérebro, frequentemente colocada no centro das estratégias terapêuticas para a demência.
"Até agora, o campo do APOE tem-se focado sobretudo na gestão de lípidos e na biologia da beta-amiloide", diz Ellerby.
"Ao mostrar que os alelos APOE também ajustam a forma como os neurónios defendem o seu genoma, este estudo liga um importante gene de longevidade a dois dos marcadores de envelhecimento mais estudados."
A investigação foi publicada na revista científica Aging Cell.
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