MARCHF8 torna visíveis tumores HPV no cancro de cabeça e pescoço

Agora, investigadores conseguiram um truque surpreendente recorrendo a uma única estrutura proteica.

Nos Estados Unidos, especialistas já falam de uma epidemia silenciosa: cresce o número de pessoas com tumores na garganta e na cavidade oral provocados pelo vírus do papiloma humano (HPV). O mais preocupante é que uma parte destes cancros quase não responde às imunoterapias modernas. Uma equipa norte-americana descreve agora uma estratégia que, em ensaios com animais, volta a expor ao sistema imunitário precisamente esses tumores até aqui resistentes - fazendo com que pareçam, de repente, tratáveis.

O que torna tão perigoso o cancro HPV na região da cabeça e pescoço

O HPV é mais conhecido pela sua ligação ao cancro do colo do útero. O que se fala menos é que algumas variantes do vírus também atacam células da orofaringe, das amígdalas ou da boca, podendo dar origem a tumores. Estes carcinomas chamados HPV-positivos têm aumentado de forma marcada, sobretudo em doentes mais jovens e, muitas vezes, não fumadores.

Em condições normais, as células do sistema imunitário circulam pelo organismo à procura de células alteradas. Para as identificar, precisam de um “identificador” à superfície celular: as moléculas MHC-I (em português, geralmente MHC classe I, ou complexo principal de histocompatibilidade). Através destas estruturas, as células mostram para o exterior fragmentos das suas proteínas. Quando os linfócitos T detectam algo suspeito, desencadeiam o ataque.

É exactamente aqui que muitos tumores HPV-positivos jogam com vantagem: uma parte destas células cancerígenas apresenta muito menos moléculas MHC-I na superfície - por vezes, quase nenhuma. Sem esses sinais, até linfócitos T altamente activos ficam incapazes de reconhecer o alvo.

"Sem os seus sinais de alerta moleculares, os tumores HPV disfarçam-se como lobos em pele de cordeiro - o sistema imunitário passa, na prática, por eles."

As imunoterapias com inibidores de checkpoint, como anticorpos contra PD-1, têm como objectivo reactivar linfócitos T “adormecidos”. No entanto, se essas células essenciais nem sequer conseguem ver o tumor, o efeito perde-se. É este o cenário observado em parte dos doentes com cancro de cabeça e pescoço: a terapêutica moderna não funciona e o tumor continua a progredir.

MARCHF8: a peça-chave no mecanismo de camuflagem das células cancerígenas

Uma equipa do Henry Ford Health e da Michigan State University analisou com mais detalhe como o HPV organiza esta “invisibilidade”. No centro está uma estrutura proteica até agora pouco valorizada: a MARCHF8.

No estudo publicado na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, os autores relatam que o HPV sequestra a MARCHF8 e usa essa proteína para retirar as moléculas MHC-I da superfície celular. Assim, desaparecem precisamente as estruturas de que os linfócitos T dependem para reconhecer a célula doente.

• O HPV infecta células na garganta ou na cavidade oral.
• O vírus altera o metabolismo celular e activa a MARCHF8.
• A MARCHF8 desvia moléculas MHC-I da superfície para o interior da célula.
• A célula tumoral perde os seus “pedidos de socorro” para o exterior.
• Linfócitos T e células NK (natural killer) não detectam a ameaça.

Quando os investigadores removeram a MARCHF8 nos seus modelos, o cenário inverteu-se: a superfície das células tumorais voltou a apresentar MHC-I em quantidade. O sistema imunitário começou a atacar - mesmo em situações em que a imunoterapia tinha falhado de forma evidente.

"Quando a MARCHF8 foi desactivada, em muitos animais de experiência os tumores desapareceram por completo ou passaram a crescer apenas de forma extremamente lenta."

Como o tumor passa de “frio” a “quente”

Na oncologia, é comum distinguir-se entre tumores “frios” e “quentes”. Tumores frios têm poucas células imunitárias no seu interior e, por isso, tendem a responder mal à imunoterapia. Já os tumores quentes estão densamente infiltrados por células de defesa activas - e aí a imunoterapia costuma ter mais hipóteses.

Foi exactamente esta mudança que a desactivação da MARCHF8 provocou em modelos animais. Nos tumores dos ratos passaram a surgir grandes quantidades de:

• linfócitos T CD8-positivos com elevada capacidade de destruição,
• células natural killer,
• macrófagos, ou seja, células “fagocitárias” que atacam tecido tumoral.

Em paralelo, diminuíram certos tipos de células imunossupressoras que normalmente ajudam a proteger o tumor. Todo o microambiente ao redor do cancro mudou: o que era um refúgio transformou-se numa zona de combate, com clara predominância das células de defesa.

Quando a estratégia foi combinada com um anticorpo anti-PD-1, uma parte dos ratos alcançou mesmo eliminação completa e duradoura do tumor. Três em nove animais ficaram, após o tratamento, sem cancro detectável - um sinal relevante num modelo anteriormente considerado especialmente resistente às terapias.

Porque é que esta abordagem gera tanta esperança

O trabalho não se limita a mostrar efeito: também apresenta uma explicação directa do mecanismo. Isso aumenta a probabilidade de, no futuro, se conseguir desenvolver uma terapêutica dirigida para humanos.

De forma simplificada, a estratégia persegue dois objectivos:

Objectivo	Efeito
Bloquear a MARCHF8	As moléculas MHC-I permanecem na célula tumoral e enviam sinais de alerta.
Combinar com imunoterapia	Linfócitos T reactivados passam a ver o tumor e atacam de forma agressiva.

Esta combinação poderá vir a ser particularmente útil para doentes com poucas alternativas: quando a imunoterapia habitual não resulta e a quimioterapia clássica ou a radioterapia já foram esgotadas ou se tornam demasiado pesadas.

Quando poderão os doentes beneficiar de inibidores de MARCHF8?

Por agora, a abordagem existe apenas em contexto laboratorial. Até ao momento, a MARCHF8 foi desactivada por via genética, em modelos animais e em culturas celulares. Para uso clínico, será necessário um fármaco capaz de inibir a proteína de forma específica - por exemplo, através de uma pequena molécula ou de um anticorpo.

Assim, os próximos passos estão bem definidos:

• Analisar ao detalhe a estrutura da MARCHF8 para identificar pontos de ataque adequados.
• Desenvolver moléculas candidatas capazes de bloquear a MARCHF8.
• Testar eficácia e segurança em outros modelos animais.
• Avançar para os primeiros ensaios de fase I com voluntários.

Este percurso demora, regra geral, vários anos. Ainda assim, o estudo tem peso porque esclarece uma peça central da resistência terapêutica. Empresas farmacêuticas e centros de investigação passam a ter um alvo proteico bem delimitado para orientar o desenvolvimento.

O que os doentes com cancro de cabeça e pescoço já devem saber

Mesmo que os inibidores de MARCHF8 ainda estejam longe da prática clínica, o estudo deixa mensagens úteis para o presente. Em particular, reforça o impacto do HPV no curso dos tumores de cabeça e pescoço e a importância de diagnosticar cedo.

Sinais de alerta a que vale a pena estar atento:

• rouquidão persistente ou necessidade constante de pigarrear,
• dificuldade em engolir ou dor na garganta sem causa evidente,
• nódulos no pescoço que não desaparecem,
• perda de peso inexplicada, cansaço persistente.

Quem notar estes sintomas deve procurar um médico de Otorrinolaringologia (ORL) ou uma consulta especializada em oncologia, sobretudo se persistirem por mais de algumas semanas. Quanto mais cedo o tumor for detectado, maiores são as hipóteses de o controlar com as opções já existentes.

Porque a prevenção do HPV faz tanta diferença

Uma parte dos cancros associados ao HPV poderia ser evitada por vacinação. Em muitos países, a vacina contra o HPV é recomendada para crianças e adolescentes antes do início da vida sexual. Reduz de forma significativa o risco de vários tumores associados ao HPV - não só na área genital, mas também na região da cabeça e pescoço.

Apesar disso, em grande parte da Europa a cobertura vacinal continua muito abaixo das metas. Especialistas assumem que melhores taxas de vacinação poderão, a longo prazo, reduzir também o número de tumores HPV-positivos de cabeça e pescoço. A investigação sobre a MARCHF8 dirige-se sobretudo aos doentes em que o cancro já se instalou.

Como a imagem do tratamento do cancro poderá mudar

Este trabalho encaixa numa tendência mais ampla da oncologia. Em vez de se atacar tumores apenas com quimioterapia, radioterapia ou cirurgia, a atenção centra-se cada vez mais nas interacções entre as células cancerígenas e o sistema imunitário. Expressões como tumores “frios” e “quentes” já surgem em muitos estudos.

Estratégias como bloquear a MARCHF8 exemplificam a precisão com que este “diálogo” pode ser alterado: em vez de se activar toda a imunidade de forma indiscriminada, elimina-se de forma dirigida o ponto cego dos linfócitos T. Isso poderá aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, melhorar a tolerabilidade face a esquemas de quimioterapia de largo espectro.

Para tumores de cabeça e pescoço associados ao HPV, abre-se assim uma oportunidade adicional. No futuro, poderão existir testes para avaliar o estado da MARCHF8 no tumor. Doentes com camuflagem particularmente intensa seriam então candidatos a uma combinação de inibidor de MARCHF8 com imunoterapia. Em paralelo, abordagens clássicas como cirurgia ou radioterapia poderiam ser planeadas de forma mais personalizada.

A estratégia ainda está numa fase pré-clínica, mas acompanha uma direcção clara: as neoplasias deixam de ser avaliadas apenas pelo local e pelo tamanho e passam a ser entendidas pelos seus truques moleculares. Tornar esses truques visíveis - como acontece com a MARCHF8 - pode vir a abrir, para muitos doentes, o acesso a novas opções terapêuticas.

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