Porque algumas pessoas perdem mais peso com medicamentos GLP-1

Um novo estudo concluiu que alterações comuns no ADN podem ajudar a prever quanta perda de peso as pessoas conseguem com medicamentos amplamente utilizados para emagrecer, como o Ozempic ou o Mounjaro.

Os dados apontam para os próprios recetores-alvo destes fármacos, sugerindo que a variabilidade nos resultados e os efeitos secundários gastrointestinais fazem parte do mesmo mecanismo biológico.

Porque é que os resultados variam

Num inquérito que reuniu respostas de quase 28.000 pessoas a tomar estes medicamentos, a perda de peso oscilou entre valores modestos e muito expressivos.

A partir desses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute conseguiram atribuir uma parte dessa diferença a um gene de recetor diretamente ligado ao modo de ação dos fármacos.

Cada cópia da variante-chave associou-se a cerca de mais 0,77 kg (1,7 libras) perdidos - um efeito pequeno, mas suficiente para sinalizar uma vantagem genética consistente.

Ainda assim, essa “vantagem” não explica a maior parte das diferenças entre doentes, o que significa que faltam peças importantes para completar o quadro.

Onde os genes atuam nos recetores (Ozempic/Mounjaro)

O recetor em causa encontra-se em células envolvidas no controlo do apetite, pelo que uma alteração mínima no ADN pode modificar o sinal que estes medicamentos transmitem.

A equipa detetou o sinal em GLP1R, o gene que determina como o organismo responde a estes fármacos, em vez de o encontrar numa via auxiliar distante.

Como esta alteração no ADN muda diretamente a proteína do recetor, torna-se mais simples ligar a variante ao efeito do medicamento.

Os investigadores consideram que a proteína alterada poderá permitir que mais recetores cheguem à superfície das células, o que pode intensificar o sinal do fármaco.

Sobreposição com efeitos secundários

Uma pista adicional surgiu na mesma região do ADN quando a equipa analisou pessoas que reportavam náuseas ou vómitos.

Sinais próximos de GLP1R acompanharam esses efeitos secundários no estômago, o que é compatível com a ideia de que uma atividade mais forte do recetor pode ter dois lados.

Neste conjunto de dados, quem referia mais náuseas ou vómitos também tendia a apresentar maior perda de peso com estes medicamentos.

Esta associação não significa que “sentir-se pior” seja desejável, mas sugere que benefício e desconforto podem partilhar a mesma base biológica.

Um segundo recetor

Ao contrário da semaglutida, um fármaco que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatida também ativa uma segunda via hormonal, capaz de alterar a forma como estômago e cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante em GIPR - um gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas com tirzepatida. Este medicamento atua em dois sistemas hormonais em vez de apenas um.

As pessoas com versões de alto risco em ambos os genes de recetor apresentaram cerca de 15 vezes mais probabilidades de vomitar com tirzepatida.

Este padrão específico do medicamento é relevante porque separa uma “história” da semaglutida de uma “história” da tirzepatida, em vez de as tratar como se fossem iguais.

Limites da influência genética

A genética não foi o principal fator determinante, e a análise sublinha esse ponto ao longo do trabalho.

Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo de tratamento e presença de diabetes explicaram mais das diferenças na perda de peso do que os genes.

Entre os participantes, as mulheres tendiam a perder mais peso, enquanto as pessoas com diabetes tipo 2 tendiam a perder menos.

Esse equilíbrio mantém o resultado útil e realista: o ADN explica uma parte do fenómeno, não a totalidade.

Estimar a resposta ao tratamento

Ao combinar informação genética com historial médico, o grupo conseguiu separar as pessoas em grupos com respostas significativamente diferentes.

O modelo explicou cerca de um quarto da variação de perda de peso entre indivíduos, sendo que a maior parte do poder preditivo veio de fatores não genéticos.

Num blogue público, a equipa indicou que as projeções ao fim de um ano variavam entre cerca de 6% e 20% de perda de peso.

O risco de náuseas ou vómitos, na mesma ferramenta, estendeu-se de 5% a 78%, mostrando quão ampla pode ser a diferença.

Registos clínicos confirmaram os inquéritos

As respostas ao inquérito tornaram o estudo viável, mas os registos clínicos permitiram uma verificação mais exigente.

Quando 195 pessoas tinham ambas as fontes, as duas medidas evoluíram na mesma direção, embora a perda de peso auto-reportada permanecesse mais elevada.

Uma validação independente no programa All of Us do NIH voltou a encontrar o principal sinal de eficácia, reforçando a confiança no resultado.

Essa verificação também evidenciou uma limitação: as pessoas recordam o tratamento de forma diferente e os registos de saúde muitas vezes não incluem cuidados prestados noutros locais.

Utilização crescente destes medicamentos

A utilização de agonistas do recetor GLP‑1 - medicamentos que replicam sinais do intestino e reduzem o apetite - expandiu-se rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional concluiu que cerca de um em cada oito adultos norte-americanos já tinha experimentado um destes medicamentos.

Num ensaio decisivo com semaglutida, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14.9% do peso corporal ao fim de 68 semanas.

Um grande ensaio com tirzepatida elevou ainda mais a média de perda, o que ajuda a explicar porque é que as diferenças de resposta se tornaram tão importantes.

Limites da utilização atual

Os clínicos continuam sem poder usar uma zaragatoa na bochecha para escolher o medicamento, a dose ou o ritmo “perfeito” para cada doente.

Mesmo assim, o estudo desenha um caminho para a medicina de precisão - tratamentos ajustados à biologia individual - numa área que ainda depende muito de tentativa e erro.

“Identifying these variants in the GLP1R and GIPR genes provides an important new insight into why these medications impact people in distinct ways,” afirmou o Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics at 23andMe Research Institute.

Por agora, o passo mais prudente passa por estudos maiores e mais diversos, que mostrem em que situações a genética muda efetivamente uma prescrição.

Próximos passos da investigação

O que se destaca é uma explicação mais nítida para o facto de os mesmos medicamentos populares poderem ser muito eficazes, dececionantes ou intoleráveis consoante a pessoa.

À medida que os conjuntos de dados se alargarem para além de amostras maioritariamente femininas e maioritariamente europeias, a promessa dependerá de demonstrar que estes sinais conseguem orientar melhores escolhas nas consultas.