Relógio metabólico do plasma prevê demência anos antes, diz UK Biobank

A maioria das pessoas pensa no risco de demência sobretudo pela lente da genética - se existe histórico familiar, se se carrega determinado gene.

A ideia de que um teste ao sangue rotineiro possa revelar algo que a genética não consegue é completamente diferente. Ainda assim, foi isso mesmo que mostrou uma nova investigação que acompanhou mais de 220,000 adultos.

Os investigadores construíram um relógio metabólico com moléculas presentes no plasma e verificaram que ele não só antecipava quem viria a desenvolver demência, como também indicava com que antecedência isso aconteceria - captando informação que os testes genéticos, por si só, não conseguem detetar.

Este relógio foi desenvolvido por uma equipa do King’s College London (KCL), liderada pelo Dr. Julian Mutz, a partir de moléculas em circulação no plasma sanguíneo.

Essas moléculas são metabolitos: surgem quando o organismo decompõe alimentos, produz energia ou repara tecidos.

O perfil de metabolitos varia com a idade, com doenças e com o estilo de vida - não é o mesmo num atleta de 50 anos que corre maratonas e numa pessoa de 50 anos com diabetes.

Detetar a demência antes dos sintomas

Num trabalho anterior, Mutz e colegas mostraram que um modelo de aprendizagem automática treinado com 168 metabolitos plasmáticos conseguia estimar a “idade” interna do corpo.

Essa estimativa estava associada à saúde futura e à duração de vida das pessoas.

A questão, desta vez, foi mais direta: será que o mesmo relógio, aplicado a centenas de milhares de adultos saudáveis, conseguiria “ver” a demência a chegar anos antes de surgirem os primeiros sinais?

Para responder, a equipa recorreu ao UK Biobank, uma base de dados de investigação com registos clínicos detalhados de centenas de milhares de adultos britânicos. Foram extraídas medições de metabolitos de 223,496 participantes - e depois foi uma questão de esperar.

Durante o acompanhamento, 3,976 pessoas desenvolveram demência: cerca de 1,881 casos de doença de Alzheimer e 933 de demência vascular, o subtipo associado a irrigação sanguínea insuficiente no cérebro.

Para cada participante, os investigadores calcularam o MileAge delta - a diferença, em anos, entre a idade biológica e a idade cronológica. Valores positivos significavam um envelhecimento mais rápido do que aquele que a idade “no calendário” sugeria.

Fatores de risco biológicos e genéticos

Quem apresentava uma idade biológica mais de um desvio-padrão acima da idade real - aproximadamente 16 percent da amostra - tinha um risco 20 percent superior de desenvolver demência quando comparado com pessoas cuja idade biológica estava claramente abaixo.

No caso da demência vascular, a subida do risco atingiu 60 percent. O sinal mais forte apareceu precisamente no subtipo já ligado à saúde do coração, dos vasos sanguíneos e do metabolismo - os mesmos sistemas que os metabolitos tendem a refletir com maior fidelidade.

A equipa acrescentou depois a componente genética. Ter duas cópias do alelo APOE ε4 é o fator de risco genético comum mais forte para a doença de Alzheimer de início tardio, como destacou um estudo recente.

Entre as pessoas com duas cópias de APOE ε4 e um MileAge delta avançado, a probabilidade de desenvolver demência foi cerca de dez vezes superior à de um participante médio. É um resultado impressionante - mas os dois tipos de risco pareciam operar de forma independente.

E essa independência é reveladora: o relógio metabolómico detetou sinais relevantes para a demência que os genes, por si só, não captam, abrindo uma segunda via para identificar precocemente quem está em maior risco.

A glicose destaca-se

Ao analisar quais metabolitos específicos mais contribuíam para o risco, a glicose foi o indicador com maior peso. Depois de corrigirem para múltiplos testes estatísticos, foi o único metabolito individual que se manteve robustamente associado ao risco de demência.

Suspeita-se que níveis elevados de açúcar no sangue danifiquem os vasos sanguíneos e alimentem processos inflamatórios ao longo do tempo, embora ainda não seja claro se o efeito é direto no tecido cerebral ou se ocorre sobretudo por vias indiretas.

Outros marcadores - incluindo aminoácidos de cadeia ramificada e um sinal de inflamação conhecido como GlycA - também mostraram associações, embora com menor consistência.

Prever a demência com anos de antecedência

O risco não foi o único ponto: o relógio também se relacionou com a idade de início.

As pessoas com idades biológicas mais elevadas desenvolveram demência mais cedo - em vários subtipos - do que outras com idades biológicas mais baixas. Em alguns casos, não se tratou de meses, mas sim de anos.

Este detalhe ainda não tinha sido demonstrado em adultos saudáveis de meia-idade com um relógio baseado em metabolitos. Estudos anteriores ligavam estes relógios sobretudo à mortalidade e à fragilidade, não ao momento em que o diagnóstico iria surgir.

“Os nossos resultados sugerem que os relógios de envelhecimento metabolómico captam informação biológica distinta relevante para o risco de demência”, afirmou Mutz.

Ferramentas para rastreio precoce

Atualmente, cerca de 982,000 pessoas no Reino Unido vivem com demência, e as projeções apontam para 1.4 million até 2040.

De acordo com um relatório recente, até 45 percent dos casos a nível mundial poderiam ser adiados ou prevenidos se fossem abordados fatores de risco modificáveis, como hipertensão, tabagismo e colesterol elevado.

Um teste ao sangue que sinalize envelhecimento acelerado aos 50 anos daria aos médicos uma margem de intervenção. Haveria tempo para controlar a tensão arterial, reduzir o colesterol, incentivar o exercício e gerir a glicose. O que faltava era uma forma prática de perceber quem precisa mais dessa “pressão” preventiva.

“Os nossos resultados sugerem que dados de envelhecimento biológico podem ajudar a identificar indivíduos em risco de demência antes de surgirem sintomas clínicos”, disse Mutz.

O investigador acrescentou que os relógios baseados no plasma sanguíneo são escaláveis e pouco invasivos. No futuro, estas ferramentas poderão integrar rastreios de rotina na meia-idade ou ajudar a selecionar participantes para ensaios de prevenção.