Formoterol pode ajudar a reverter a MASH e o fígado gordo

A doença do fígado gordo afecta cerca de um terço dos adultos nos Estados Unidos, e a maioria nem sequer sabe que a tem. Até ao ano passado, os médicos não dispunham de quaisquer fármacos aprovados para tratar a sua fase mais destrutiva.

Um laboratório de rim na Carolina do Sul não estava a tentar resolver esse problema. Os investigadores estavam a testar, em ratos, um medicamento para a asma contra lesões renais quando repararam que, ao mesmo tempo, o fígado dos animais também começava a eliminar gordura.

Uma descoberta acidental

O Dr. Joshua Lipschutz, especialista em rins na Medical University of South Carolina (MUSC), estava a avaliar o formoterol - o agonista beta-2 de longa duração presente nesses inaladores - como possível intervenção na doença renal diabética em ratos.

À medida que o trabalho nos rins avançava, a equipa continuava a observar algo que não fazia parte do objectivo inicial. Os ratos tratados acabavam por apresentar fígados com um aspecto mais “limpo”.

“Unexpectedly, we saw that the liver damage also reversed,” disse Lipschutz, autor sénior do estudo. O projecto focado no rim tinha, na prática, tropeçado numa segunda descoberta.

Para investigar a hipótese de forma directa, Lipschutz juntou-se a dois colegas da MUSC - o hepatologista Don C. Rockey e a fisiologista Jessica H. Hartman - e testou o formoterol num modelo de ratinho com MASH induzida por dieta rica em gordura.

O que a MASH é, na prática

MASH, sigla de metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (esteato-hepatite associada à disfunção metabólica), corresponde à etapa mais agressiva do fígado gordo. A gordura acumula-se no interior das células hepáticas, segue-se inflamação e o tecido começa a cicatrizar, num processo conhecido como fibrose.

Se a fibrose continuar a avançar, pode evoluir no sentido de cirrose, insuficiência hepática e cancro. A doença acompanha de perto a obesidade e a diabetes tipo 2, sendo actualmente um dos principais motivos para transplante.

Até ao ano passado, nos EUA não existiam medicamentos aprovados para esta condição. Hoje existem dois - resmetirom e semaglutido - embora ambos tenham limitações de custo e de eficácia.

Ensaios em ratos com dieta rica em gordura

A equipa colocou os ratos numa alimentação em que 60% das calorias provinham de gordura. Ao fim de 16 semanas, os animais apresentavam sinais claros de doença do fígado gordo.

Nas quatro semanas seguintes, metade recebeu injecções diárias de formoterol. A outra metade recebeu um placebo. Mais tarde, quando os investigadores analisaram o fígado, a diferença era evidente.

A esteatose - o acúmulo de gotículas de gordura dentro das células - tinha praticamente desaparecido nos animais tratados. Numa escala padrão de patologia hepática, as pontuações desceram de forma acentuada face ao grupo de controlo.

A fibrose pouco se alterou durante esta janela temporal curta. Ainda assim, nos ratos tratados, os genes associados à formação de cicatriz estavam menos activos, o que sugere que um tratamento mais prolongado poderá também atingir essa componente.

“Acordar” as mitocôndrias

Para compreender porque é que a gordura saía do fígado dos animais tratados, os investigadores centraram-se nas mitocôndrias - estruturas no interior das células que transformam nutrientes em energia utilizável.

Em fígados com MASH, estas estruturas funcionam mal. Há menos mitocôndrias e as que restam operam com baixa eficiência - um padrão descrito há anos na área, mas sem que tivesse sido encontrado um fármaco capaz de o reverter.

Após quatro semanas de formoterol, o fígado dos ratos tratados apresentava significativamente mais mitocôndrias por célula, algo claramente visível em imagens do tecido obtidas por microscópio electrónico. Muitas pareciam ter sido recém-formadas.

A PGC-1α, proteína que sinaliza às células para construírem novas mitocôndrias, aumentou no grupo tratado. Também subiram vários componentes ao longo da cadeia que as mitocôndrias usam para extrair energia dos nutrientes.

Células humanas também responderam

Como fígados de ratinho e fígados humanos nem sempre reagem da mesma forma, os investigadores repetiram parte do trabalho em células hepáticas humanas em cultura.

As células foram expostas a ácidos palmítico e oleico, os dois ácidos gordos mais abundantes nas dietas ocidentais. Sem o fármaco, encheram-se de gotículas lipídicas e aumentaram de volume. Na presença de formoterol, mantiveram-se próximas do normal.

O consumo de oxigénio aumentou nas células tratadas, sinal de que as mitocôndrias estavam a trabalhar mais. A respiração ligada ao ATP - a que produz combustível celular útil - foi a que mais subiu quando os ácidos gordos e o formoterol foram combinados.

Registos de doentes reais

O indício mais forte de que estes resultados poderiam ter relevância em humanos surgiu dos registos clínicos. Com recurso à base de dados TriNetX, a equipa reuniu registos de 59,644 doentes diagnosticados com MASH.

Metade estava a tomar agonistas beta-2 de longa duração para asma ou DPOC. A outra metade não. Ao longo de aproximadamente dois anos, os utilizadores de inaladores desenvolveram menos cirrose, menos ascite e menos hemorragia por varizes - ambas complicações graves - e morreram com menor frequência.

Estes dados são observacionais e não permitem provar que o medicamento tenha causado a diferença. Ainda assim, o tamanho da coorte e a consistência do sinal em várias complicações hepáticas tornam o padrão difícil de ignorar.

Fármaco conhecido, novo alvo

O formoterol é utilizado com segurança há décadas. É barato, amplamente disponível e bem caracterizado. Como já está aprovado para a asma, é possível que os reguladores avaliem mais rapidamente uma nova indicação.

Se um ensaio aleatorizado confirmar o que, em conjunto, os ratos, as células e os registos sugerem, os médicos passam a ter uma opção acessível contra uma doença que conta apenas com dois tratamentos aprovados.

O grupo de investigação já está a conduzir um ensaio, a recrutar doentes com doença renal diabética - mais de 60% dos quais também têm MASH.

“A study gives us the opportunity to address two serious diseases at once,” disse Lipschutz.

Dos ratos para os humanos

O que agora se sabe e antes não se sabia: um medicamento para a asma, já presente em milhões de armários de medicamentos, consegue reverter em ratos e em células hepáticas humanas em cultura a falha celular subjacente à doença do fígado gordo.

A questão que permanece - e à qual o ensaio de Lipschutz pretende responder nos próximos meses - é se essa mesma reversão acontece dentro de um fígado humano vivo.