A maioria dos oncologistas tem em conta o stress crónico quando acompanha doentes com cancro. Por isso, os planos de tratamento costumam incluir encaminhamentos para psicoterapia, rotinas de sono e programas de mindfulness.
O que estas medidas, muitas vezes, não contemplam é a forma como as hormonas do stress interagem com o próprio tumor.
Em tumores pancreáticos, fibras nervosas do sistema de luta ou fuga crescem diretamente para dentro do tecido tumoral. As substâncias químicas que libertam parecem ajudar as células cancerígenas a resistir à quimioterapia.
Perante este cenário, uma equipa de investigação desenvolveu uma partícula suficientemente pequena para travar o processo logo na origem.
Stress e o tumor
O trabalho é coordenado pela Dra. Lu Gan e por uma equipa da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong (HUST), em Wuhan, China.
O projeto foca-se num ponto fraco há muito suspeitado na abordagem ao cancro: a forma como o stress crónico reduz o impacto da quimioterapia.
Quando o stress se mantém, o organismo ativa o circuito de luta ou fuga e inunda os tecidos com noradrenalina.
Em episódios curtos, este sinal pode ser útil. Sob pressão constante, a sinalização acaba por se espalhar para locais onde não deveria atuar.
Um artigo anterior mostrou que fibras simpáticas crescem diretamente para dentro de tumores da próstata e contribuem para a sua disseminação. Também já foi demonstrado que outros tipos de cancro se comportam de modo semelhante.
Nervos no tecido tumoral
O que estes nervos fazem dentro dos tumores tem sido difícil de bloquear de forma seletiva. Eles libertam noradrenalina, que se liga a recetores nas células tumorais e também nas células imunitárias ao redor.
Este estímulo desencadeia uma cascata que favorece a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam o tumor e, ao mesmo tempo, atenua a resposta à quimioterapia.
Uma revisão mais abrangente descreve como o stress crónico remodela o ambiente tumoral em múltiplos tipos de cancro.
A equipa de Gan quis perceber se seria possível quebrar este ciclo atuando no próprio tumor, em vez de interferir com o organismo como um todo.
Construir o “pacote”
A solução proposta foi uma partícula formada por dois componentes fundidos: fragmentos de membrana de macrófagos do tipo M1, ligados a uma bolha lipídica que se desagrega em ambientes ácidos.
A componente de macrófago tende, por natureza, a dirigir-se para os tumores e transporta enzimas capazes de degradar o andaime resistente que os envolve.
No interior da partícula está o propranolol, um beta-bloqueador. É usado há décadas para reduzir ritmos cardíacos acelerados, mas ainda não tinha sido aplicado para combater o cancro.
Quando a partícula chega ao tumor, o interior ácido do tecido abre a estrutura e o propranolol é libertado localmente e em elevada concentração.
Um ensaio separado já tinha sugerido que este fármaco poderia alterar a biologia tumoral em doentes antes da cirurgia.
Duas funções, em simultâneo
No interior do tumor, a partícula desempenha dois papéis. Em primeiro lugar, o propranolol bloqueia o recetor nas células cancerígenas ao qual a noradrenalina normalmente se liga. Assim, a mensagem que os nervos procuram transmitir fica silenciada.
Em paralelo, as “cascas” vazias das vesículas atuam sobre células do sistema imunitário que o cancro, na prática, passou a controlar.
Macrófagos associados ao tumor, frequentemente presos num estado lento e favorável ao cancro, são reorientados para um perfil ativo e de ataque.
Depois de reprogramados, esses macrófagos libertam uma proteína que se revela tóxica para as próprias fibras nervosas que alimentam o tumor. Como resultado, os nervos acabam por ser podados.
Este resultado é novo. Até este trabalho, ninguém tinha demonstrado um ataque, deliberadamente terapêutico, ao abastecimento nervoso do tumor impulsionado por células imunitárias.
Uma reviravolta com a gemcitabina
O achado mais inesperado envolveu a própria quimioterapia. A gemcitabina é um fármaco padrão no cancro do pâncreas. É agressiva, mas continua a ser uma opção de primeira linha.
A equipa de Gan verificou que, quando a gemcitabina era administrada a ratos sob stress, o medicamento amplificava a sinalização nervosa no interior do tumor.
Ou seja, o fármaco parecia estar a alimentar o problema que deveria resolver. A partícula corta esse sinal e, com a atividade nervosa reduzida, a gemcitabina recupera a sua eficácia.
Testes em animais
Ratos com tumores pancreáticos e níveis cronicamente elevados de hormonas do stress responderam mal à gemcitabina administrada isoladamente.
Isto refletiu aquilo que os oncologistas observam em doentes sob stress. Quando a equipa acrescentou as nanovesículas carregadas, os tumores diminuíram de forma significativa.
Além disso, a densidade de nervos no interior do tumor baixou e houve uma grande entrada de células imunitárias. Os animais viveram mais tempo do que os do grupo de controlo não tratado, sem sinais de toxicidade em órgãos principais.
O propranolol administrado da forma habitual não atingiu o tumor em quantidades úteis. Vesículas vazias tiveram apenas um efeito modesto. Só o “pacote” completo e carregado gerou a maior redução tumoral.
Para utilização médica futura
Até este estudo, não existia uma forma clara de interromper, no local decisivo, a “conversa” entre o nervo e o tumor. A equipa de Gan demonstrou agora, num animal vivo, que isso é possível.
E não é apenas possível: pode ser eficaz, ao cortar o abastecimento nervoso do tumor e ao restaurar a eficácia da quimioterapia.
No cancro do pâncreas, em que as taxas de sobrevivência quase não mudam de ano para ano, este resultado é encorajador.
No futuro, os oncologistas poderão associar a quimioterapia a uma injeção que desative os nervos, em conjunto com as estratégias já usadas para gerir o stress durante o tratamento.
A partir daqui, os investigadores podem testar a abordagem em tumores da mama, do ovário e do cólon, que apresentam a mesma ligação nervosa. Os testes em humanos ainda estão por realizar.
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