As doenças autoimunes - situações em que o sistema imunitário do próprio organismo reage de forma errada e passa ao ataque - são muito mais frequentes nas mulheres. Um novo estudo, que analisou mais de 1,25 milhões de células sanguíneas, ajuda de forma decisiva a perceber porquê.
A investigação foi conduzida por uma equipa do Instituto Garvan de Investigação Médica, na Austrália, e identificou mais de 1.000 “interruptores” genéticos em células do sistema imunitário que funcionam de maneira diferente consoante o sexo.
Em termos práticos, estas diferenças na actividade génica fazem com que as vias inflamatórias responsáveis por responder a ameaças tenham maior probabilidade de estar mais activas nas mulheres, o que aumenta o risco de doenças como o lúpus e a esclerose múltipla.
"Os nossos resultados mostram que o sistema imunitário tem de ser estudado tendo o sexo em conta", afirma o biólogo computacional Seyhan Yazar, do Instituto Garvan.
"Embora saibamos que os sistemas imunitários de homens e mulheres diferem, muitos estudos continuam a ignorar estas diferenças, o que pode limitar a nossa compreensão da doença e, por consequência, enviesar as opções de tratamento."
Como foi feito o estudo no Instituto Garvan de Investigação Médica
Foram recolhidas amostras de sangue de 982 participantes, incluindo 564 mulheres e 418 homens.
De seguida, os investigadores recorreram à sequenciação de ARN de célula única - uma forma muito precisa de medir a actividade dos genes - para analisar as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Estas são células imunitárias que circulam no sangue e incluem vários tipos de glóbulos brancos.
Esta é a primeira vez que diferenças nas células imunitárias são examinadas com este nível de detalhe: em vez de fazer uma média da actividade genética num conjunto misto de células, a equipa caracterizou cada célula individualmente.
O que muda nas células imunitárias de mulheres e homens
Os homens e as mulheres apresentaram composições diferentes de células do sistema imunitário. Nos homens, verificou-se uma maior presença de monócitos, células imunitárias de “primeira resposta”, cuja programação genética estava mais orientada para funções essenciais de manutenção, reparação e construção.
Nas mulheres, observaram-se níveis mais elevados de células B e T, o que sugere uma força de protecção mais adaptativa e especializada. Ao nível genético, estas células estavam codificadas para se manterem em alerta elevado e prontas a actuar.
Esse estado de alerta reforçado indica que os sistemas imunitários femininos tendem a lidar melhor com invasores externos - mas também aumenta a probabilidade de, por engano, o organismo atacar tecido saudável.
Esta explicação já tinha sido sugerida por trabalhos anteriores sobre sinais genéticos dependentes do sexo e por outros factores, como anticorpos e hormonas. Ainda assim, este estudo acrescenta um elemento novo: diferenças genéticas de base que conduzem respostas imunitárias, observadas ao nível de célula única.
"Depois de termos mostrado que os genes com viés para o sexo feminino estão fortemente enriquecidos em vias inflamatórias, passamos a ter mais uma justificação biológica para o facto de, nas mulheres, o sistema imunitário poder atacar com maior facilidade, por engano, os próprios tecidos do organismo", afirma a bioinformática Sara Ballouz, da Universidade de Nova Gales do Sul, na Austrália.
"Embora este perfil imunitário altamente reactivo dê às mulheres uma vantagem no combate a infecções virais, existe um custo biológico: uma maior predisposição para doenças autoimunes.
"Por outro lado, as células imunitárias masculinas estão menos preparadas para a inflamação, o que torna os homens, de um modo geral, mais suscetíveis a infecções e a cancros não reprodutivos."
Interruptores genéticos, lúpus e tratamentos mais personalizados
Os “interruptores” genéticos que sustentam esta actividade celular - designados loci de traços quantitativos de expressão - surgiram em locais inesperados: não apenas nos cromossomas X e Y que distinguem os sexos, mas também em autossomas (cromossomas partilhados entre homens e mulheres).
Para reforçar a ligação às doenças autoimunes, os investigadores identificaram dois interruptores genéticos específicos com maior actividade em mulheres, associados aos genes FCGR3A e ITGB2 - genes já relacionados com o lúpus eritematoso sistémico, uma doença muito mais comum no sexo feminino.
Além de aprofundar a compreensão das doenças autoimunes e das razões pelas quais atingem as mulheres com maior frequência, estes resultados podem também ajudar no desenvolvimento de tratamentos mais ajustados a cada pessoa.
Em doenças como o lúpus, é habitual prescrever medicamentos “tamanho único” para tentar reduzir a inflamação. Tendo em conta o que se sabe sobre as diferenças biológicas entre homens e mulheres, é provável que essas terapêuticas sejam mais eficazes quando forem orientadas de forma mais precisa.
"Se queremos concretizar o potencial da medicina de precisão, temos de compreender estas variáveis biológicas fundamentais", afirma o geneticista estatístico Joseph Powell, do Instituto Garvan.
"Os tratamentos têm de ser ajustados não só à doença, mas também à forma como o sistema imunitário do doente funciona ao nível genético de base."
A investigação foi publicada na Revista Americana de Genética Humana.
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